心肥大発生の機序とその対策-不可逆的心筋肥大に対する遺伝子治療の開発に関する研究-

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08457350
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 高橋 俊樹 大阪大学, 医学部, 助手 (50263257)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹谷 哲 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 鍵崎 康治 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 西村 元延 大阪大学, 医学部, 助手 (90291442) ; 澤 芳樹 大阪大学, 医学部, 助手 (00243220)
• Keywords: 心肥大 / 心不全 / 遺伝子発現

Research Abstract

まず、昨年は本研究の当初の目的である肥大心発生のメカニズムを解明すべく腹部大動脈-下大静脈瘻の容量負荷心肥大ラットモデルにおけるin vivoでの心筋細胞肥大の発生機序を検討した。本年はさらに心不全発生のメカニズムとその対策に関する検討を行った。心不全時には、心筋細胞自体の障害とともに、その再生機能自身も傷害されていることが指摘されている。心不全時には、心筋細胞におけるβ2 adrenergic receptorの密度とadrenergic agonistに対する親和性が著しく低下し、心機能低下の一因となっていることが報告されている。今回我々はHVJ(Sendai virous)-liposome法を心臓に応用し、心筋収縮力増強因子(β-2 adrenergic receptor(β AR)を導入することによって、心機能の向上を認めることを確認した。また、心不全を生じた心筋細胞にはapoptosisが関与していることを認め、その制御が重要であることを示した。以上より分子生物学的手法、遺伝子工学的手法を駆使し、現在の内科的治療および外科的治療の限界を越えた重症心不全に対して心筋賦活化因子を導入することによって心機能を回復正常化しうる新しい外科的心不全治療が可能であることを示した。さらに、実際の人心筋細胞における心肥大時の遺伝子発現を検討した。左室容量負荷疾患である大動脈弁閉鎖不全において成人の心筋細胞には発現が認められないとされるC-Mycが心筋細胞核内に発現を認めた。さらに、C-Mycの発現と心筋細胞肥大、左室機能に相関が認められ、術後、左室容量負荷の解除によりC-Mycの発現が減弱することを示した。さらに、重症心筋症患者の心筋細胞にはapoptosisの発現を認め、心筋におけるapoptosisが心不全進行に深く関わっていることを示し、その制御が重要であることを示した。以上よりさらに左室ポンプ機能の低下ならびに左室収縮性の低下に遺伝子の発現が相関することが示された。これらの研究の成果は今後の不可逆心における外科的遺伝子導入による心筋細胞機能回復に関する研究の礎となり、さらなる発展が期待できる。

Research Products

• [Publications] 竹谷哲: "容量負荷肥大心における心不全発生へのDNA障害の関与" 医学のあゆみ. 180-10. 662-663 (1997)
• [Publications] 竹谷哲: "容量負荷による心筋細胞肥大の発生機序の検討-癌遺伝子とPKCの関与-" 心筋の構造と代謝. 18. 223-227 (1996)
• [Publications] Satoshi Taketani: "C-Myc expression and its role in patients with chronic aortic regurgitation" Circulation. 96. II83-II89 (1997)