TGF-Bスーパーファミリーによる細胞内シグナル伝達機構の解明

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08457495
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 一條 秀憲 財団法人癌研究會, 癌研究所・生化学部, 研究員 (00242206)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武田 弘資 財団法人癌研究會, 癌研究所・生化学部, 研究員 ; 宮園 浩平 財団法人癌研究會, 癌研究所・生化学部, 部長 (90209908)
• Keywords: TGF-β / シグナル伝達 / アポトーシス

Research Abstract

TGF-βスーパーファミリー遺伝子群は、口腔顎顔面領域における諸器官の発生ならびに癌化との関わりが、最近特に注目されている。しかしながら、30種類近くあるTGF-βスーパーファミリーリガンドとTGF-βスーパーファミリー受容体の間では、必ずしも1対1の相対関係が成立せず、複数のリガンドが異なる親和性をもって受容体を共有していることが徐々に明らかになりつつある。このことは、TGF-βスーパーファミリーの多様な作用のメカニズムを解明する上で重要なポイントと考えられ、われわれは、本研究において、TGF-βスーパーファミリーにおけるリガンド-受容体の明確な対応関係を明らかにすることならびにシグナル伝達経路を解明することを大きな目的として研究を行った結果、本年度以下に示す成果を得た。1)新規セリン/スレオニンキナーゼ型受容体ならびに種々のタイプII受容体を、様々な組み合わせでCOS細胞に共発現させ、TGF-βスーパーファミリーリガンドとの結合能を、親和性架橋結合法ならびに非標識リガンドを用いた定量的結合検定法にて解析することにより、新たにBMPファミリーに属するGDF-5の受容体を同定した。2)TGF-βtype I受容体細胞内領域に変異導入を行うことにより、TGF-βの増殖抑制シグナルとマトリックス誘導シグナル伝達経路を分離しえた。3)BMPにより特異的に発現が誘導される遺伝子を同定するために未分化間葉系細胞を用い、differential display法を行なった結果、新規シグナル伝達分子、BORG(BMP/OP-responsive gene)のクローニングに至った。4)新規セリン/スレオニンキナーゼ、ASK1の解析を進めた結果、ASK1が、TNF-aや、様々なストレスによって誘導されるアポトーシスのシグナル伝達分子のひとつであることを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Saitoh,M: "Identification of important regions in the cytoplusmic domain of type I receptor that separate signaling pathways of transforming growth factor-β." J.Biological Chemistry. 271. 2769-2775 (1996)
• [Publications] Nishitoh,H: "Identification of type I and type II serine/threonine kinase receptors for growth/differentiation factor-5." J.Biological Chemistry. 271. 21345-21352 (1996)
• [Publications] Ichijo,H: "Induction of apoptosis by ASKI,a mammalian MAPKKK that activates SAPK/JNK and P38 signaling pathways." Science. 275. 90-94 (1997)