1997 Fiscal Year Annual Research Report
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08457597
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
永井 恒司 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40061270)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
東山 公男 星薬科大学, 薬学部, 講師 (70101582)
高山 幸三 星薬科大学, 薬学部, 助教授 (00130758)
鈴木 勉 星薬科大学, 薬学部, 助教授 (90130757)
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| Keywords | 経皮吸収促進剤 / メントール / チオメントール / ケトプロフェン / ラット / 皮膚刺激 / log P値 / 化学シフト |
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| Research Abstract |
昨年度までの研究に引き続き、分子内にS原子を含むメントール誘導体(チオメントール誘導体)16種類を合成し、それらの経皮吸収促進活性および皮膚刺激性をラットにより評価した。
各化合物を含有するケトプロフェンヒドロゲルを調製し、ラットの腹部除毛皮膚に適用後、ケトプロフェンの血中濃度を測定した。ケトプロフェンの皮膚透過速度がラグタイムの後一定になるとして誘導した薬動学的モデルにより皮膚透過速度を推定し、促進剤を含まないゲルを適用した時の透過速度を基準として各化合物の促進活性を評価した。また透過実験終了後の皮膚を摘出し、組織学的検査を実施して皮膚に対する刺激性を調べた。その結果、チオメントール誘導体の吸収促進活性と皮膚刺激指数との間には正の相関が認められ、化合物が高い活性を示す場合にはその皮膚刺激作用も相対的に強くなるものと考えられた。促進活性発現には置換基の炭素数が重要であり最適な炭素数の存在が示唆された。また置換位置も重要であり2位と5位のメチル基が活性に大きく関与することが確認された。分子力場計算から求めた化合物の各種パラメーターから、高い吸収促進活性を得るためには最適なlogP値が存在し、またその化合物の構造が立体的に安定で分子サイズがより小さいことが望ましいと推測された。さらに、NMRスペクトルより求めた化学シフトの値からはC2、C6の化学シフトがより高磁場側に、C4、H1の化学シフトがより低磁場側に位置する化合物に高い経皮吸収促進活性が認められた。これらの知見は今後より活性の高い吸収促進剤の構造を設計する上で有効な指標になるものと考えられる。
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[Publications] Y.Takanashi: "Thiomenthol derivatives as novel percutaneous absroption enhancers" Drug Dev.Ind.Pharm.(印刷中).
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[Publications] J.Takahara: "Multi-objective simultaneous optimization based on artificial neural network in a ketoprofen hydrogel formula containing O-ethylmenthol as a percutaneous absorption enhancer" Int.J.Pharm.158. 203-210 (1997)
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[Publications] 大草貴之: "オキシプチニンの皮膚透過におけるメントール誘導体の影響" Drug Delivery System. 12. 327-333 (1997)
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[Publications] T.Suzuki: "Involvement of dopamine-dependent and -independent mechanisms in rewarding effects mediated by δ opoid receptor subtypes in mice" Brain Res.744. 327-334 (1997)
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[Publications] T.Suzuki: "Involvement of δ1 and δ2 opioid receptor subtypes in the development of physical dependence on morphine in mice" Pharmacol.Biochem.Behav.57. 293-299 (1997)
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[Publications] H.Poerwono: "Facile diastereoselective reaction of chiral 1,3-oxazolidines with Grignard reagents;Asymmetric synthesis of 2-substituted and 2,6-disubstituted piperidines" Heterocycles. 46. 385-400 (1997)
