1997 Fiscal Year Annual Research Report

ヒト膵液ホスホリパーゼA_2は膵臓癌の増殖を促進する-分子機構と治療薬の開発-

Research Project

Project/Area Number	08457608
Research Institution	HIROSHIMA UNIVERSITY
Principal Investigator	杉山政則広島大学, 医学部, 教授 (30106801)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	熊谷孝則広島大学, 医学部, 助手 (70274058)
Keywords	シグナル伝達 / 膵液 / 膵臓癌 / 増殖促進作用 / ホスホリパーゼA_2 / MAPKキナーゼ
Research Abstract	平成9年度は、主として、hPLA_2-1による膵癌細胞増殖促進作用を分子レベルで明らかにすることをめざした。すなわち、hPLA_2-1がその特異的レセプターへ結合した後に引き起こされるシグナル伝達経路を解明するため、hPLA_2-1の膵癌細胞増殖促進作用とアラキドン酸カスケードおよび細胞分裂促進蛋白質キナーゼ(mitogen-activated protein kinase:MAPK)カスケードとの関連性を調べた。その結果、hPLA_2-1の添加後、MAPKキナーゼ(MAPKK)→MAPK→ATF-2といった連鎖的なリン酸化反応が認められた。そこで、それぞれの経路の選択的阻害剤を用いて、hPLA_2-1が与える膵癌細胞増殖促進効果への影響を調べた。その結果、アラキドン酸代謝酵素の阻害剤(インドメタシンやnordihydroguaiaretic acid)ではなく、MAPKKの選択的リン酸化阻害剤(PD98059)を加えた場合に、hPLA_2-1誘導型細胞増殖促進作用の阻害が観察された。すなわち、hPLA_2-1によって誘導される膵癌細胞増殖促進作用は、アラキドン酸カスケードを介した反応ではなく、MAPKカスケードを介したものと言える。このように、hPLA_2-1の膵癌細胞増殖作用が正常細胞にも普遍的に存在するMAPKカスケードを介していることから、膵臓癌の増殖抑制を目的とした薬を開発する場合、MAPKカスケードの選択的阻害剤を利用することはできない。従って、最終的には、脂質分解酵素活性は抑制せず、細胞増殖活性のみを抑制するhPLA_2-1阻害物質、例えば、レセプターへの結合のみを選択的に阻害するレセプター・アンタゴニストのような薬剤を探索・開発することが、膵臓癌の増殖の抑制を目的とした医薬品の開発へとつながる最良の道であると考えられる。

Research Products
(10 results)

All Other

All Publications (10 results)

[Publications] Kumagai,T.: "Crystarization and preliminary X-ray diffraction studies of bleomycin-binding protein from bleomycin-producing Streptomyces verticillus" Acta Cryst.Sec.D. 54. 127-128 (1998)
[Publications] Ishikawa,Y.: "Oxidative and rabdom cleavage of DNA by the novel iron(II) complex capable of yielding an iron(III) hydroperoxide intermediate." Chem.Lett.No.1. 39-40 (1998)
[Publications] Mizuta,K.: "RICI,a novel gene required for ribosome synthesis in Saccharomyces cerevisiae" Gene. 187. 171-178 (1997)
[Publications] Tsujibo,H.: "Cloning and sequence analysis of genes encoding xylanases and acetyl xylan esterase from Streptomyces thermoviolaceus OPC-520" Environ.Microbiol.63. 661-664 (1997)
[Publications] Morita,E.: "Expression of multiple forms of fetal liver kinase-2(flk-2/flk-3) ligand in cultured human keratinocytes" Ark.Dermatol.Res.289. 177-179 (1997)
[Publications] Kinoshita,E.: "Activation of MAP kinase cascade induced by human pancreatic phospholipase A_2 in human pancreatin cancer cell line" FEBS Lett.407. 343-346 (1997)
[Publications] Yuasa,K.: "Development of a useful vector system that enables visual detection of inhibitor of nucleic acid synthesis" J.Ferment.Bioeng.84. 155-157 (1997)
[Publications] Matsuo,H.: "Production of bleomycin N-acetyltransferase in Escherichia coli and Streptomyces verticillus" FEMS Microbiol.Lett.153. 83-88 (1997)
[Publications] Pant,B.: "Blepharismin produced by a protozoan Blepharisma functions as an antibiotic effective against methicillin-resistant Staphylococcus aureus" FEMS Microbiol.Lett.155. 67-71 (1997)
[Publications] 木下英司: "ヒト膵液ホスホリパーゼA_2は膵臓癌の増殖を促進するその発見と分子メカニズム" 化学と生物. 35. 396-398 (1997)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

ヒト膵液ホスホリパーゼA_2は膵臓癌の増殖を促進する-分子機構と治療薬の開発-

Principal Investigator

杉山 政則 広島大学, 医学部, 教授 (30106801)

Research Products

[Publications] Kumagai,T.: "Crystarization and preliminary X-ray diffraction studies of bleomycin-binding protein from bleomycin-producing Streptomyces verticillus" Acta Cryst.Sec.D. 54. 127-128 (1998)

[Publications] Ishikawa,Y.: "Oxidative and rabdom cleavage of DNA by the novel iron(II) complex capable of yielding an iron(III) hydroperoxide intermediate." Chem.Lett.No.1. 39-40 (1998)

[Publications] Mizuta,K.: "RICI,a novel gene required for ribosome synthesis in Saccharomyces cerevisiae" Gene. 187. 171-178 (1997)

[Publications] Tsujibo,H.: "Cloning and sequence analysis of genes encoding xylanases and acetyl xylan esterase from Streptomyces thermoviolaceus OPC-520" Environ.Microbiol.63. 661-664 (1997)

[Publications] Morita,E.: "Expression of multiple forms of fetal liver kinase-2(flk-2/flk-3) ligand in cultured human keratinocytes" Ark.Dermatol.Res.289. 177-179 (1997)

[Publications] Kinoshita,E.: "Activation of MAP kinase cascade induced by human pancreatic phospholipase A_2 in human pancreatin cancer cell line" FEBS Lett.407. 343-346 (1997)

[Publications] Yuasa,K.: "Development of a useful vector system that enables visual detection of inhibitor of nucleic acid synthesis" J.Ferment.Bioeng.84. 155-157 (1997)

[Publications] Matsuo,H.: "Production of bleomycin N-acetyltransferase in Escherichia coli and Streptomyces verticillus" FEMS Microbiol.Lett.153. 83-88 (1997)

[Publications] Pant,B.: "Blepharismin produced by a protozoan Blepharisma functions as an antibiotic effective against methicillin-resistant Staphylococcus aureus" FEMS Microbiol.Lett.155. 67-71 (1997)

[Publications] 木下 英司: "ヒト膵液ホスホリパーゼA_2は膵臓癌の増殖を促進する その発見と分子メカニズム" 化学と生物. 35. 396-398 (1997)

杉山政則広島大学, 医学部, 教授 (30106801)

[Publications] 木下英司: "ヒト膵液ホスホリパーゼA_2は膵臓癌の増殖を促進するその発見と分子メカニズム" 化学と生物. 35. 396-398 (1997)