1996 Fiscal Year Annual Research Report

血液脳関門の薬物排出輸送機能制御分子設計

Research Project

Project/Area Number	08457619
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	寺崎哲也東北大学, 薬学部, 教授 (60155463)
Keywords	ドラッグデリバリー / 脳 / 血液脳関門 / 脳毛細血管 / 解毒 / 膜輸送 / 薬物排出輸送 / 脳排出指標
Research Abstract	脳細胞間液中薬物濃度はその中枢効果発現を左右する重要な指標であり、この濃度は主として血液脳関門(BBB)を介した薬物のinfluxとeffluxの比で決定される。本研究は従来の戦略とは異なり薬物のBBBを介したefflux過程に着目して中枢動態を制御するという新しい発想による。初年度は、これまで非常に困難であった脳からの排出速度を定量的に評価するBrain Efflux Inde(BEI)法を確立することに成功した(研究論文#2)。BEI法は、薬物とBBB難透過性内部標準物質(イヌリン)の混液を大脳皮質にmicroinjection後、一定時間経過後の脳内残存率から脳排出速度を測定するものである。従来法を用いた場合(研究論文#3#6)よりも高感度で簡便に測定できるという長所があることが分かった。BEI法の確立により課題遂行に大きく道が開かれた。中枢での治療効果と副作用軽減の観点から、アジドチミジン(AZT)とその誘導体とキノロン系合成抗菌剤を選び検討中である。いずれの薬物でも非常に速い速度で脳から排出されることが明らかになった。特に、有機アニオンに共通の排出輸送系が中枢解毒機構に重要な役割を果たしていることが示唆された。標的組織への移行率は標的組織細胞膜透過クリアランスと全身クリアランスの比で決ることから、消失臓器としての肝臓や腎臓の輸送担体の基質構造認識特性を考慮したより合理的な分子設計が重要である。現在、BEI法を用いてBBB排出輸送系の基質構造認識特性を解析中である。一方、本研究による画期的な発見として、神経伝達物質の1種GABAがBBBから能動的に排出されることが明らかになった。従来、BBBは神経伝達物質を保持する役割があると信じられていることから、本研究成果によって向精神薬の分子設計に新しい方向性が開かれた。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Tsuyoshi Ooie: "Characterization of the transport properties of a quinolone antibiotic, fleroxacin, in rat choroid plexus." Pharm. Res.13(4). 523-527 (1996)
[Publications] Atsuyuki Kakee: "Brain efflux index as a novel method of analyzing efflux transport at the blood-brain barrier." J. Pharmacol. Exp. Ther.277(3). 1550-1559 (1996)
[Publications] Junko Komura: "Sodium and chloride ion-dependent transport of β-alanine across the blood-brain barrier." J. Nerochem.67(1). 330-335 (1996)
[Publications] Tsuyoshi Ooie: "Kinetics of quinolone antibiotics in rats : Efflux from cerebrospinal fluid to the circulation." Pharm. Res.13(7). 1072-1076 (1996)
[Publications] 寺崎哲也: "排泄過程における薬物相互作用の速度論と細胞膜透過機構" Progress in Medicine :薬物相互作用のとらえ方. 16(10). 26-32 (1996)
[Publications] Junko Komura: "Brain-to-blood active transport of β-alanine across the blood-brain barrier." FEBS Let.400. 131-135 (1997)

1996 Fiscal Year Annual Research Report

血液脳関門の薬物排出輸送機能制御分子設計

Principal Investigator

寺崎 哲也 東北大学, 薬学部, 教授 (60155463)

Research Products

[Publications] Tsuyoshi Ooie: "Characterization of the transport properties of a quinolone antibiotic, fleroxacin, in rat choroid plexus." Pharm. Res.13(4). 523-527 (1996)

[Publications] Atsuyuki Kakee: "Brain efflux index as a novel method of analyzing efflux transport at the blood-brain barrier." J. Pharmacol. Exp. Ther.277(3). 1550-1559 (1996)

[Publications] Junko Komura: "Sodium and chloride ion-dependent transport of β-alanine across the blood-brain barrier." J. Nerochem.67(1). 330-335 (1996)

[Publications] Tsuyoshi Ooie: "Kinetics of quinolone antibiotics in rats : Efflux from cerebrospinal fluid to the circulation." Pharm. Res.13(7). 1072-1076 (1996)

[Publications] 寺崎哲也: "排泄過程における薬物相互作用の速度論と細胞膜透過機構" Progress in Medicine :薬物相互作用のとらえ方. 16(10). 26-32 (1996)

[Publications] Junko Komura: "Brain-to-blood active transport of β-alanine across the blood-brain barrier." FEBS Let.400. 131-135 (1997)

寺崎哲也東北大学, 薬学部, 教授 (60155463)