強力なボンベシンアンタゴニスト活性を持つペプチドイソスターの合成と抗癌剤への展開

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08457621
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 藤井 信孝 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井深 俊郎 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80025692) ; 玉村 啓和 京都大学, 薬学研究科, 講師 (80217182) ; 大高 章 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973)
• Keywords: 有機銅試薬 / 活性化アジリジンエノエ-ト / 0価パラジウム / (E)-アルケンジペプチドイソスター / ボンベシンアンタゴニスト / アミラーゼ分泌抑制 / 抗腫瘍活性 / キラルプール

Research Abstract

(1)我々はこれまでに有機銅試薬によるanti-SN2'を応用して、活性化アジリジンエノエ-ト若しくはγ-メシルオキシ-α,β-エノエ-トを基質とする(E)-アルケン型ジペプチドイソスターの高収率かつ立体選択的合成法を開発しているが、本法の唯一の隘路はホモキラルな鍵合成基質の合成の困難さにあった。本年度は当初の計画に従って、活性化ビニルアジリジン、及び活性化アジリジンエノエ-トの0価パラジウムによる異性化反応を詳細に検討した。さらに本反応を応用することにより、L-アミノ酸を出発原料としてL-L型-(E)-アルケンジペプチドイソスターの鍵合成中間体となる4,5-cis-4,5-エピミノ-2-(E)-エノエ-トの大量合成法を確立した。また4,5-cis-4,5-エピミノ-2-(E)-エノエ-トをメタンスルホン酸で開環させることにより、L-D型-(E)-アルケンジペプチドイソスターの鍵合成基質、γ-メシルオキシ-α,β-エノエ-ト、の大量合成法を確立した。これによりアミノ酸をキラルプールとする(E)-アルケンジペプチドイソスターの全立体制御合成プロセスを確立することができた。
(2)上述の方法を応用して、昨年までに見出している特異的かつ強力なボンベシンアンタゴニストを新たなリ-ド化合物として、5-6位及び8-9位のペプチド結合を(E)-アルケンユニットで置換した5種の誘導体を合成して構造活性相関研究をおこなった。その結果、特に8-9位の側鎖の微細構造及び立体構造の変化がアミラーゼ分泌抑制活性を指標とするアンタゴニスト活性及びアゴニスト活性に大きな影響を与えることを見出した。これらの化合物の抗腫瘍活性に関しては現在、京都大学医学部第一外科 細谷亮博士との共同研究により詳細に検定中である。

Research Products

• [Publications] T.Ibuka, et al.,: "A Thermodynamic Preference of Chiral N-Methanesulfonyl and N-Arenesulfonyl 2,3-cis-3-Alkyl-2-Vinylaziridines over Their 2,3 trans-Isomers : Useful Palladium (O)-Catalyzed Equilibration Reactions for the Synthesis of (E)-Alkene Dipeptide Isosteres." J.Org.Chem..62(4). 999-1015 (1997)
• [Publications] K.Miyasaka, et al.,: "Involvement of Cholinergic Processes in Cholecystokinin (CCK) Releasing by Luminal by Luminal Oleic Acid." J.Autonomic Nervous System. 63. 179-182 (1997)
• [Publications] K.Fujimoto, et al.,: "Effects of Structure Modification on biological Activity of Bombesin Analogues with (E)-Alkene Bond." Life Sciences,. 60(1),. 29-34 (1997)
• [Publications] T.Ibuka, et al.,: "Palladium (O)-Catalyzed Isomerization Reactions of Aziridines Bearing an α,β-Unsaturated Ester Group : A Thermodynamic Preference for Chiral Alkyl (2E)-4,5-cis-4,5-Epimino-N-(Alkyl-or Arylsulfonyl)2-Enoates over the Other Three Stereoisomers." J.Org.Chem.62(9). 2982-2991 (1997)
• [Publications] M.Noda, et al.,: "A Highly Stereoselective Synthesis of the Functionalized (E)-Alkene Dipeptide Isosteres of Trp-Val via Organocyanocopper-Lewis Acid Mediated Reaction." Chem.Pharm.Bull.,. 45(8). 1259-1264 (1997)
• [Publications] H.Tamamura, et al.,: "Regiospecific Ring-Opening Reactions of Aziridines Bearing an α,β-Unsaturated Ester Group with Trifluoroacetic Acid of Methanesulfonic Acid : Application to Stereoselective Synthesis of (E)-Alkene Dipeptide Isosteres" Chem.Commun.,. 1997. 2327-2328 (1997)