1996 Fiscal Year Annual Research Report
標的遺伝子組換えによる遺伝性アミロイドーシスの発症機構の解析と治療法の検討
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08457628
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | 山梨医科大学 |
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Principal Investigator |
前田 秀一郎 山梨医科大学, 医学部, 教授 (10117244)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 梧郎 山梨医科大学, 医学部, 助手 (60177441)
馬淵 正 山梨医科大学, 医学部, 助手 (80150308)
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| Keywords | アミロイドーシス / トランスサイレチン / 疾患モデルマウス / 血清アミロイドP成分 / 標的遺伝子組換え / 胚幹細胞 / 家族性アミロイドポリニューロパチー / トランスジェニックマウス |
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| Research Abstract |
1,標的遺伝子組換えで作製した無トランスサイレチン(TTR)ルウスに家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)の原因となるヒト変異ttr遺伝子を導入する方法で作製したFAPホモ接合体症例のモデルマウスを用いて、マウス内在性の正常TTRはヒト異型TTRから成るアミロイドの沈着に影響しないこと、ヒト異型TTRは、甲状腺ホルモンT_4やレチノール結合蛋白質と結合する能力を有すること、またこの疾患モデルマウス血中にはマウス正常TTR単量体とヒト異型TTR単量体とから成るヘテロTTR四量体が存在することを明らかにした。
2,種々のアミロイドーシスで沈着する異なるアミロイドに共通の微量構成成分、血清アミロイドP成分(SAP)がアミロイドーシスの発症にどう関与するかを明らかにするために、標的遺伝子組換え法で、SAPを完全に欠損した変異マウス株を作製し、この無SAPマウスに対照野生型マウスと同様にAAアミロイドーシスを惹起し得るかどうかを調べた。この結果、SAPはAAアミロイドの沈着に必須では無いことを見出した。現在、SAPがアミロイドの沈着を促進するか否かを明らかにするため、無SAPマウス及び対照マウスにつき経時的に、AAアミロイドの沈着程度を比較解析している。
3,標的遺伝子組換え法を用いて、内在性ttr遺伝子にヒトで第I型FAPの病因となる点変異のみをもたせたマウスES細胞を用い、キメラマウスを作製した。生殖系列に目的の変異をもつキメラマウスが得られれば、FAPの病因となる点変異のみをもつマウス株の作製を目指す。
4,若年発症の劇症型FAPを惹起するPro55変異をもつヒトのttr遺伝子DNA断片を単離した。今後、この変異遺伝子を運ぶトランスジェニックマウスを作製する。
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[Publications] Kohno K.et al.: "Analysis of amyloid deposition in a transgenic mouse model of homozygous familial amyloidotic polyneuropathy." Am.J.Pathol.(印刷中). (1997)
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[Publications] Maeda S.: "Mouse models of amyloidoses generated by transgenesis." Amyloid : Int.J.Exp.Clin.Invest.3. 214-215 (1996)
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[Publications] 前田 秀一郎: "家族性アミロイドポリニューロパチー" 病理と臨床. 14(臨時増刊号). 18-21 (1996)
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[Publications] 前田 秀一郎: "家族性アミロイドポリニューロパチー" BiO Science用語ライブラリー・遺伝子病. 実験医学別冊. 74-76 (1996)
