炎症細胞,癌細胞の浸潤を媒介する糖鎖認識接着分子に対する有効な阻害剤の開発

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08557025
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 宮坂 昌之 大阪大学, 医学部, 教授 (50064613)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中出 真嗣 小野薬品工業株式会社, 基礎研究所, 研究員 ; 福島 大吉 小野薬品工業株式会社, 基礎研究所, 所長 ; 鈴木 康夫 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (00046278) ; 川島 博人 大阪大学, 医学部, 助手 (50260336)
• Keywords: セレクチン / CD44 / プロテオグリカン / バ-シカン / 抗炎症 / 白血球 / 急性炎症 / 接着分子

Research Abstract

1.炎症性接着分子L-セレクチンの新規リガンドとして、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの一つであるバ-シカンを世界に先駆けて同定した。バ-シカンはこれまで知られていたL-セレクチンリガンドとは異なり、シアリルルイスx糖鎖をもたず、かわりにコンドロイチン硫酸側鎖をもち、これをL-セレクチンのレクチン・ドメインが認識をする。バ-シカンは正常では腎尿細管上皮細胞の細胞内に存在するが、ある種の腎炎ではバ-シカンが間質に放出され、これを白血球上のL-セレクチンが認識することによって間質に白血球が浸潤する。
2.バ-シカンはL-セレクチンのみならず、他の炎症性接着分子P-セレクチン、CD44とも結合し、さらにある種の炎症性ケモカインをその糖鎖上に捕捉できることから、強い炎症誘導能力をもつことが推測される。実際にL-セレクチンの機能抑制によって間質性腎炎モデルにおいて強い抗炎症効果が観察された。
3.小野薬品がもつ広範な薬剤候補物質の中から細胞表面蛋白のフコシル化、シアリル化を極めて強く抑制できる物質を同定することに成功した。

Research Products

• [Publications] Mulligan,M.S.et al.: "Protective effects of combined adhesion molecule blockade in models of acute lung injury." Proc.Assoc.Amer.Physicians. 108. 198-208 (1996)
• [Publications] Kawashima,H.et al.: "Characterization of a 180 kDa molecule apparently reactive with recombinant L-selectin." Glycoconjugate J.14. 321-330 (1997)
• [Publications] Ishiwatari-Hayasaka,H, et al.: "Induction of cell death by chimeric L-selectin-Fas receptors." Int.Immunol.9. 627-635 (1997)
• [Publications] Miyasaka,M.et al.: "Involvement of selectins in atherogenesis:A primary or secondary event?" Ann.N.Y.Acad.Sci.811. 25-35 (1997)
• [Publications] Ding.Z.et al.: "A sulfatide receptor distinct from L-selectin is involved in lymphocyte activation" FEBS Letters. 418. 310-314 (1997)
• [Publications] Toyama-Sorimachi,N.et al.: "Widespread expression of chondroitin sulfate-type serglycins with CD44 binding ability in hemopoietic cells" J.Biol.Chem.272. 26714-26719 (1997)
• [Publications] Miyasaka,M.: "Encyclopedia of Immunology (P.J.Delves & I.Roitt.ed.)" Selectins (CD62-E/L/P),(in press),