炎症性サイトカインを用いた慢性心不全モデルの確立とその予防・治療薬の開発

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08557050
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Section: 試験
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 下川 宏明 九州大学, 医学部, 助教授 (00235681)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 筒井 裕之 九州大学, 医学部, 講師 (70264017) ; 住本 英樹 九州大学, 医学部, 助教授 (30179303) ; 内海 英雄 九州大学, 医学部, 教授 (20101694) ; 居石 克夫 九州大学, 医学部, 教授 (70108710)
• Keywords: 炎症性サイトカイン / 心不全 / 好中球 / 一酸化窒素 / 活性酸素 / パーオキシナイトライト

Research Abstract

研究は現在順調に進行している。我々はこれまでに以下に示すような多くの重要な知見を得た。昨年のアメリカ心臓学会で研究発表を行ない、現在論文を準備中である。
1.直径15μmのマイクロスフェアに代表的炎症性サイトカインであるインターロイキン-1β(IL-1β)を結合させて1μg/kgの割合でイヌの左冠動脈内に透視下で投与したところ、投与後1週間にわたり遷延化する心機能低下を認めた。マイクロスフェアの単独投与では心機能を投与後1-2日目には前値に復した。また途中の死亡率もIL-1β群の方が高かった。
2.このIL-1βによる遷延化する心機能障害は、IL-1βに対する中和抗体や非特異的蛋白質合成阻害作用を有するデキサメサゾンの同時投与で著明に抑制された。
3.IL-1βによる遷延化する心機能障害における一酸化窒素(NO)の関与を検討する目的で、誘導型NO合成酵素(iNOS)の阻害剤であるアミノグアニジンをIL-1βと同時投与したところ、心機能障害が有意に防止された。このことから、IL-1βによる心機能障害の発生にiNOSから産生されるNOが重要な関与をしていることが示唆された。
4.in vitroの研究から、NOによる心筋障害の機序にNOがスーパーオキシドアニオンと反応して生じるパーオキシナイトライト(ONOO^-)が主たる役割を演じていることが示唆されている。
このため心筋中のニトロチロシン(ONOO^-)の定量を行なったところ、確かにIL-1β群で有意に増加し、デキサメサゾンやアミノグアニジンの同時投与でその産生は有意に抑制されていた。

Research Products

• [Publications] Shimokawa H et al.: "Chronic treatment with interleukin-1β induces coronary intimal lesions and……" Journal of Clinical Investigation. 97. 769-776 (1996)
• [Publications] Oyama J et al.: "Mechanism of the cytokine-indeced sustained myocardial dysfunction in vivo." Circulation. 94. I-329 (1996)