1998 Fiscal Year Annual Research Report
薬物ターゲティングを志向した糖コンジュゲート医薬品の設計と合成に関する研究
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08557119
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| Research Institution | HOKKAIDO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
橋本 俊一 北海道大学, 大学院薬学研究科, 教授 (80107391)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北垣 伸治 北海道大学, 大学院薬学研究科, 助手 (20281818)
中村 精一 北海道大学, 大学院薬学研究科, 助手 (90261320)
中島 誠 北海道大学, 大学院薬学研究科, 助教授 (50207792)
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| Keywords | グリコシル化反応 / 薬理活性物質 / 医薬品 / 糖 / 含リン脱離基 / 立体選択性 / 含糖抗生物質 / 薬物ターゲテイング |
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| Research Abstract |
すでに我々は、3価のリンであるジエチルホスファイトを脱離基として組み込んだ糖供与体を基盤とするグリコシル化反応(BF_3・OEt_2、-78℃)が、2位の隣接基関与を伴わない系において文献上知られる最も高い立体選択性で1,2-トランス-β-グリコシドを生成することを見いだしている。この反応機構を詳細に検討した結果、BF_3OEt_2により活性化されたアルコールのプロトンが脱離基を引き抜くことにより反応が開始することが宗示唆された。この反応機構から考えると、ヨウ化物イオン存在下グリコシルホスファイトをプロトン酸により活性化すれば系内でヨウ化グリコシルが生成し、Lemieux法の原理に基づいて糖受容体アルコールが反応性の高いβ-ヨウ化グリコシルを背面攻撃してα-グリコシドが生成すると期待された。種々検討した結果、活性化剤としてプロトン源とヨウ化物イオン源を兼ね備えたヨウ化2,6.ジ-tert-ブチルピリジニウム(TBPI)を開発することにより、1,2-シス-α-グリコシドが極めて高い立体選択性で得られることが判明した。更に、本反応系にBu_4NIを添加すると反応時間が大幅に短縮された。この結果は、同一の糖供与体から反応条件を変えることにより、α-及び6-グリコシドを任意につくり分けできることを示す。本法は、1-アダマンタノールのような立体障害の大きな第3級アルコールのみならず、ジギトキシゲニンやチゴゲニンのような酸に特に不安定なカルデノリドアグリコンのα-グリコシドを高収率且つ高立体選択的に与えるという特長を持つ。本法の応用として、癌及び自己免疫疾患を防ぐNKT細胞を特異的に活性化する糖脂質α-ガラクトシルセラミドの効率的合成を達成した。
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[Publications] 橋本俊一: "A Mild and Rapid Glycosylation Reaction between Pyrimidine Bases and 2-Deoxyribofuranosyl N,N,N′,N′-Tetramethylphosphoroamidates." Heterocycles. 42. 485-488 (1996)
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[Publications] 橋本俊一: "Oligosaccharide Synthesis Based on Glycosyl Donors and Acceptors Carrying Phosphorus-Containing Leaving Groups." Tetrahedron Letters. 38. 5181-5184 (1997)
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[Publications] 橋本俊一: "N-Glycosylation with Glycosyl Diethyl Phosphites : A Highly Stereoselective Synthesis of 2^1-Deoxy-β-ribonucleosides." Heterocycles. 46. 215-220 (1997)
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[Publications] 橋本俊一: "“Armed-Disarmed" Glycosidation Strategy Based on Glycosyl Donors and Acceptors Carrying Phosphoroamidate as a Leaving Group : A Convergent Synthesis of Globotriaosylceramide." Tetrahedron Letters. 38. 8969-8972 (1997)
