1997 Fiscal Year Annual Research Report
蛋白質の生体内代謝部位,速度の解明に有用な金属ラジオアイソトープ標識試薬の開発
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08557135
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
荒野 泰 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (90151167)
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| Keywords | タンパク質 / 代謝組織 / 代謝速度 / リソソーム代謝 / ラジオアイソトープ / 薬物速度論的解析 / 放射性代謝物 / Residualizaing Label |
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| Research Abstract |
蛋白質の生体内における代謝部位,速度の解明には,(1)蛋白質の分子内,分子間架橋を誘発することなく(2)血液中でインジウム-111と安定な標識蛋白質を(3)高い比放射能,放射化学的収率で生成し,さらに(4)蛋白質の集積組織において,細胞内に長時間残留する放射性代謝物を与える,キレート試薬の開発により可能となる.
本年度は,DTPAの末端のカルボン酸にフェニルエチルアミン,エチルアミン,フェニルアラニン,アニリンを結合した誘導体を合成し,それぞれのDTPA誘導体とインジウム-111との錯形成反応収率さらには得られたインジウム-111錯体の血液中におけるトランスフェリンとの交換反応に対する安定性を検討した.そして,末端のカルボン酸に置換基を導入することによりインジウム-111との錯形成反応収率が低下したが,トランスフェリンにより交換反応に対しては置換基による相違が大きく観察された.すなわち,末端のカルボン酸にエチルアミンやアニリンを結合した場合,未置換のDTPAに比べてインジウム-111錯体の安定性は低減したが,フェニルエチルアミンやフェニルアラニンの結合では,錯体の安定性の著しい向上が観察された.これらの結果から,嵩高い置換基をDTPAに導入することで錯体の安定性が向上するが,これはDTPAのエチレン炭素の回転が制約を受けるためではなく,ベンゼン環とインジウムとの直接の相互作用によることを示唆するものである.さらに,標識試薬の評価に有用と考えられるガラクトース結合アルブミンを用いた実験系に対する薬物速度論的モデルを構築し,様々な標識試薬に由来する放射性代謝物の肝臓からの消失を定量的に把握することが可能となった.これらの研究成果は,生体内に投与されたタンパク質の代謝部位や速度の解明を目的とするインジウム-111標識試薬の開発に有用な知見を与えるものと考えられる
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[Publications] Y.Arano, H.Akizawa, T.Uesono, et al.: "Convenient and high-yield synthesis of DTPA-conjugated peptides" Bioconjugate Chemistry. 8(3). 442-446 (1997)
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[Publications] K.Wakisaka, Y.Arano, T.Uezono et al.: "A novel radioiodination reagent for protein radiopharmaceuticals with L-lysine as a plasmastable metabolizable linkage to liberate m-iodohippuric acid after lysosomal proteolysis" Jouranal of Medicinal Chemistry. 40(16). 2643-2652 (1997)
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[Publications] T.Mukai, Y.Arano, K.Nishida, et al.: "Pharmacokinetic models to evaluate radiolabeling reagents for protein radiopharmaceuticals" Nuclear Medicine and Biology. 25(1). 31-36 (1998)
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[Publications] 荒野 泰: "タンパク質・ペプチドを基礎とする放射性医薬品(総説)" 核医学. 33(10). 1111-1118 (1996)
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[Publications] Y.Arano: "Strategies to reduce renal radioactivity levels of antibody fragments.(Review)" Quarterly Journal of Nuclear Medicine (Special Issue). (in press).
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[Publications] L-C.Xu, M.Nakayama, K.Harada et al.: "Synthesis and evaluation of hydroxamamide-based tetradentate ligands as new class of thiolfree chelating molecules for 99mTc radiopharmaceuticals." Nuclear Medicine and Biology. (in press).
