1997 Fiscal Year Annual Research Report
チロシンカイネース阻害作用に基づく新しいタイプの抗リュウマチ薬の開発研究
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08557136
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
高石 喜久 徳島大学, 薬学部, 教授 (60035558)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野 幸久 大塚製薬株式会社, 細胞工学研究所, 研究員
滝口 祥令 徳島大学, 薬学部, 助教授 (40163349)
久山 哲廣 徳島大学, 薬学部, 助教授 (70130383)
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| Keywords | 血管平滑筋 / リュウマチ / トリプトキノン / 一酸化窒素 / 酵素誘導 / カルシウム / 血管内皮 / チロシンキナーゼ |
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| Research Abstract |
ニシキギ科クロズルは古くから抗リュウマチ作用を有することが知られており,その薬効成分であるトリプトキノン類は民間療法にクロズルが用いられてきた実績による安全性と,抗炎症作用を始めとする幅広い薬理効果が期待できる。そこでトリプトキノン類のエンドトキシン(LPS)及びinterleulin-1(IL-1)による平滑筋内誘導型NO合成酵素(iNOS)の発現を中心に,併せて内皮における構成型NO合成酵素(cNOS)の活性化に関与する内皮内Ca2^+動態に対する効果について検討した。摘出血管標本あるいは培養血管平滑筋細胞において,トリプトキノン誘導体の1つであるトリプトキノンA(TQA)はLPSもしくはIL-1によるアルギニンを介した血管弛緩反応,cGMP産生,NO_<2->蓄積およびiNOS mRNAの発現を抑制し,その抑制機序がiNOS遺伝子発現に至るまでの過程を阻害することによることを明らかにした。また我々はTQAに類似する構造を持つチロシンキナーゼ阻害薬herbimycin Aが,TQAと同様な機序でiNOS遺伝子発現抑制作用を持つことを示し,さらに各種TQA誘導体を合成し,その構造活性相関について検討したところ両薬物に共通するキノイド構造がiNOS誘導阻害に必須であることも明らかにした。また内皮細胞のcNOSに対する作用も検討し,cNOSによるNO産生をTQA,チロシンキナーゼ阻害薬はやはり共に抑制し,抑制部位も細胞内へのCa2^+流入以前であるという点で一致した。そこで抗ホスホチロシン抗体を用いたWestern blot法により,A431細胞のEGFによる同受容体の自己チロジン・リン酸化に対する効果を検討したところ,TQAは少なくともEGF受容体が持つチロジン・キナーゼ活性を阻害する効力を有し,上記の我々の推論と一致する結果を得た。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Moritoki,H.: "Inhibition by triptoquinone-A of LPS- and IL-1b-primed induction of NO synthase in rat thoracic aorta" Life Sci.59. PL49-PL54 (1996)
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[Publications] Moritoki,H.: "Suppression of inducible nitric oxide synthase mRNA expression by triptoquinone A" Biochem.Biophys.Res.Commun.224. 579-585 (1996)
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[Publications] Mori,K.: "Endothelium-dependent relaxation of rat thoracic aorta by amrinone-induced nitric oxide release" Eur.J.Heart.J.17. 308-316 (1996)
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[Publications] Moritoki,H.: "Inhibition by SK&F96365 of NO-mediated relaxation induced by Ca2^+ ATPase inhibitors in rat thoracic aorta." Br.J.Pharmacol.117. 1554-1548 (1996)
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[Publications] Moritoki,H.: "Possible involvement of tyrosine kinase in the LPS-promoted initiation of L-arginine-induced relaxation of rat aorta mediated by induction of NO synthase" Life Sci.57. PL125-PL130 (1996)
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[Publications] Hisayama,T.: "Tyrosine kinase may participate in Ca2^+ entry for endothelial nitric oxide production." Jpn.J.Pharmacol.67. 181-183 (1995)
