1998 Fiscal Year Annual Research Report

分子レベルでの解析を基盤とする第四世代カルシウム拮抗薬の創製

Research Project

Project/Area Number	08557138
Research Institution	Kumamoto University
Principal Investigator	中山仁熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	名畑博之中外製薬, 創薬研究所, 所長豊島近東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (70172210) 國安明彦熊本大学, 薬学部, 教務員 (90241348) 川野誠子東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00177718) 石塚忠男熊本大学, 薬学部, 助教授 (60176203)
Keywords	Ca拮抗薬 / 光アフィニティラベリング / 薬物結合部位 / 構造生物学 / 新規化合物 / ドラッグデザイン / 心筋Caチャンネル
Research Abstract	有効な循環器疾患治療薬として臨床で汎用されているCa拮抗薬は、現在においてもなお組織選択性、薬効持続性の点での改良が続けられており、第二、第三世代Ca拮抗薬が開発されるに至っている。我々はこれまでに、代表的な3つのCa拮抗薬の内2つを、光アフィニティラベル法を中心とした生物有機化学的手法を駆使することにより明らかにした。本研究ではこの成果を活かし、“第四世代"ともいうべき新規のCa拮抗薬を開発することを目的に研究を進めているが、本年度得られた知見を以下に要約する。従来のCa拮抗薬にはない特性をもつ新規化合物セモチアジルの光ラベル用試薬{^3H}FNAKを用い、Caチャンネル上での結合部位を、昨年度の骨格筋に次いで本年度は、心筋においても明らかにすることができた。その結果、結合部位は両チャンネル構造上、よく対応する部位であるが、両者の間には複数のアミノ酸残基に違いが認められた。この置換が、セモチアジル誘導体の両チャンネルでの結合能の違いに反映されていると結論された。また、Caチャンネルの二次元結晶解析の基本データとして、single particleの解析ができた。その結果、α1-βの複合体をはじめ、各サブユニットの相対的空間配置がほぼ明らかになった。この複合体構造におけるCa拮抗薬結合部位の解析を試みたが、実験条件の至適化が課題として残った。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] A.Kuniyasu,et al.: "Photochemical identification of transmembrane segment TVS6 as the binding region of semotiadil for the Ca^<2+> channeL." J.Biol.Chem.273. 4635-4641 (1998)
[Publications] K.Anzai,et al.: "Effects of hydroxyl radical and sulfhydryl reagents on the open probability of the purified cardiac ryanodine receptor." Biochem.Biophys.Res.Commun.249. 938-942 (1998)
[Publications] M.Ohkura,etal.: "Dual regulation of the sheletal muscle ryanodine receptors by triadin and calsequestrin." Biochemistry. 37. 12987-12993 (1998)
[Publications] N.Ii,et al.: "Photochemical localization of the semotiadil binding region wethin cardiac Ca^<2+> channel αl subnit." FEBS Letters. 441. 83-87 (1998)
[Publications] L-C. Xu,et al.: "Bis(hydroyamide)-based bi functional chelating agent for 99m TC Labeling of polypeptides." Bioconjugate Chem.10. 9-17 (1999)
[Publications] A.Kuniyasu,et al.: "A new scorpion toxin which stimulates the Ca^<2+> release channel activity of the skeletal muscle ryanodine receptor." Biochem.J.339(in press). (1999)

1998 Fiscal Year Annual Research Report

分子レベルでの解析を基盤とする第四世代カルシウム拮抗薬の創製

Principal Investigator

中山 仁 熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)

Research Products

[Publications] A.Kuniyasu,et al.: "Photochemical identification of transmembrane segment TVS6 as the binding region of semotiadil for the Ca^<2+> channeL." J.Biol.Chem.273. 4635-4641 (1998)

[Publications] K.Anzai,et al.: "Effects of hydroxyl radical and sulfhydryl reagents on the open probability of the purified cardiac ryanodine receptor." Biochem.Biophys.Res.Commun.249. 938-942 (1998)

[Publications] M.Ohkura,etal.: "Dual regulation of the sheletal muscle ryanodine receptors by triadin and calsequestrin." Biochemistry. 37. 12987-12993 (1998)

[Publications] N.Ii,et al.: "Photochemical localization of the semotiadil binding region wethin cardiac Ca^<2+> channel αl subnit." FEBS Letters. 441. 83-87 (1998)

[Publications] L-C. Xu,et al.: "Bis(hydroyamide)-based bi functional chelating agent for 99m TC Labeling of polypeptides." Bioconjugate Chem.10. 9-17 (1999)

[Publications] A.Kuniyasu,et al.: "A new scorpion toxin which stimulates the Ca^<2+> release channel activity of the skeletal muscle ryanodine receptor." Biochem.J.339(in press). (1999)

中山仁熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)