1998 Fiscal Year Annual Research Report
ヒトG蛋白質共役型薬物受容体サブタイプ遺伝子の創薬への応用
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08557148
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| Research Institution | NATIONAL CHILDREN'S MEDICAL RESEARCH CENTER |
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Principal Investigator |
辻本 豪三 国立小児病院, 小児医療研究センター・小児薬理研究部, 部長 (80172013)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武井 義則 , 重点研究支援協力員
平澤 明 , 研究員 (70242633)
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| Keywords | G蛋白質共役型受容体 / サブタイプ受容体 / 細胞内情報伝達機構 / クローニング / a1アドレナリン受容体 |
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| Research Abstract |
【研究方法】ヒトα1アドレナリンサブタイプ受容体遺伝子をすべてクローニングし(a,b,d型)、各受容体を安定発現する細胞を作出した。各種薬物の薬理特性は結合実験と細胞内カルシウムイオン濃度測定により比較した。
【結果】各サブタイプ受容体遺伝子の受容体構造、情報伝達機構、薬理特性を検討した。更に、これらα1アドレナリン受容体サブタイプ受容体安定発現細胞を用いて、各種α1アドーレナリン受容体選択的拮抗薬をスクリーニングし、新規α1Aアドレナリン受容体選択的拮抗薬KMD-3413を見出した。
【結論・考察】我々は、G蛋白質と共役する受容体の代表であり、近年複数のサブタイプが存在することが知られてきているα1アドレナリン受容体をモデル系として用い、上記で述べた創薬へのストラテジーを検証・確立することを目的とした。ヒトの3種類のα1アドレナリン受容体をクローニングし、いずれもG蛋白質共役受容体ファミリーに共通の分子構造を有していること、更に新規α1Aアドレナリン受容体選択的拮抗薬KMD-3413を見出した。現在この薬物は前立腺肥大症治療薬として臨床第2相試験中である。このアプローチにより実際治療に役立つと考えられる薬物のスクリーニングが可能であることが証明された。
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[Publications] Tsujimoto G,Hirasawa A,Sugawara T,Awaji T.: "Subtype-specific differences in subcellular localization and chlorethylclonidine in activation of α1-adrenoceptors." Life Sciences.62(17/18). 1567-1571 (1998)
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[Publications] Nasu K,Moriyama N,Fukazawa R,Tsujimoto G,Tanaka T.et al.: "Quantification and distribution of α1-adrenoceptor subtype mRNAs in male and female human posterior urethra." Br.J.Pharmacol.123. 1289-1293 (1998)
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[Publications] Shibata K,Hirasawa A,Foglar R,Ogawa S,Tsujimoto G: "Effects of Quinidine and Verapamil on human cardiovascular α1-adrenoceoptors." Circulation. 97. 1227-1230 (1998)
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[Publications] Take H,Shibata K,Hirasawa A,Takada T,Tsujimoto G,et al.: "Vasacular α1-adrenoceptor subtype selectivity and α1-blocker-induced orthostatic hypotension." Jpn.J.Pharmacol.77. 61-70 (1998)
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[Publications] Hirasawa A,Awaji T,Sugawara T,Tsujimoto A,Tsujimoto G: "Differential mechanism for the cell surface sorting and the agonist-promoted internalization of α1B-adrenoceptor." Br.J.Pharmacol.124. 55-62 (1998)
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[Publications] Takei Y,Tsujimoto G.: "Identification of a Novel MCM3-associated Protein that Facilitates MCM3 Nuclear Localization" J.Biol.Chem.273(35). 22177-22180 (1998)
