血管内皮、平滑筋および支配神経機能に及ぼす各種カルシウム拮抗薬の影響

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08670107
• Research Institution: SHIGA UNIVERSITY OF MEDICAL SCIENCE
• Principal Investigator: 岡村 富夫 滋賀医科大学, 医学部, 助教授 (70152337)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 安屋敷 和秀 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (10167968)
• Keywords: カルシウム拮抗薬 / EDRF / 一酸化窒素 / NO作動性神経 / フルナリジン / カルシウム・カルモデュリン依存性プロテインキナーゼII

Research Abstract

血管平滑筋の緊張性は内膜側からは内皮細胞により、外膜側からは支配神経により調節されている。近年、内皮由来血管弛緩因子(EDRF)の本体が一酸化窒素(NO)であることが明らかにされた。一方、我々は血管拡張神経の存在を薬理学的に実証し、その伝達物資がNOであることを見いだした。内皮細胞および神経に存在する構成型NO合成酵素活性がカルシウム依存性であり、それらの細胞へのカルシウム流入はEDRFおよび神経伝達物質の産生・遊離を促す。今回、摘出イヌ脳動脈における神経性弛緩反応を指標にして、神経細胞におけるNO産生に他のプロテインキナーゼよりもカルシウム・カルモデュリン依存性プロテインキナーゼIIが関与していることを明らかにした。また、同動脈においてフルナリジンが、平滑筋に直接作用する収縮薬の作用を抑制するだけでなく、経壁電気刺激による神経性弛緩反応を抑制することを見いだした。一方、L型チャネル選択的カルシウム拮抗薬のニカルジピンには神経機能抑制作用がなかった。この違いが、ニカルジピンにはないフルナリジンの偏頭痛予防作用を説明できるかもしれない。一方、新規ジヒドロピリジン化合物の中にも、AE0047のように従来の血管平滑筋に対する収縮抑制作用に加えて、交感神経機能抑制作用をもつものが見られた。ニカルジピンはノルアドレナリンの作用を抑制するが、その遊離には影響を与えないのに対し、AE0047はノルアドレナリン作用だけでなくその遊離をも抑制した。これらのことは、カルシウム拮抗薬のなかには、L型チャネルに加えてN型チャネルを抑制する薬物も存在し、従来の作用に加えて、新たな適用が期待できる可能性が示唆される。

Research Products

• [Publications] Toda,N.: "Effect of Ca^<2+>/ calmodulin-dependent protein kinase II inhibitors on the neurogenic cerebroarterial relaxation." European Journal of Pharmacology. 340・1. 59-65 (1997)
• [Publications] Ayajiki K.: "Flunarizine,an anti-migraine agent,impairs nitroxidergic nerve function in cerebral arteries." European Journal of Pharmacology. 329・1. 49-53 (1997)
• [Publications] 戸田 昇: "NO産生とカルシウム拮抗薬" 血管と内皮. 8・1. 34-39 (1998)