大腸癌における発癌機構及びウルソデオキシコール酸の発癌促進予防効果発現機序解明

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08670555
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 松崎 靖司 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (50209532)
• Keywords: 大腸癌 / UDCA / chemoprevention / group II-PLA2

Research Abstract

ウルソデオキシコール酸(UDCA)投与による大腸発癌抑制のメカニズムを明らかにするため行った動物実験ならびに培養細胞を用いた実験より、以下の結果を得た。UDCA混餌食を投与したラットでは、Azoxymethane(AOM)投与にて出現する大腸前癌病変Aberrant Crypt Foci(ACF)の数が有意に抑制されていた。従来の報告では発現物質投与後48週目の腫瘍発生率について検討しており、今回のわれわれの結果はUDCAの発癌予防作用が大腸発癌のごく早期で有効であることを示すものと考えられた。さらに、この作用を説明するために、大腸癌発癌との関連が強く示唆されるアラキドン酸カスケード、特にこのカスケードの律速酵素のひとつであるgroup-II Phospholipase A2(PLA2-II)の発現量について検討した。AOM投与によってPLA2-IIの酵素活性、蛋白発現、mRNA発現は上昇するが、UDCAを投与している群ではこの変化が有意に抑制された。またAOM投与2週後の大腸組織中のプロスタグランジン(PG)E1ならびに6-ketoPGF1α量がUDCA投与群で低下していた。従って、UDCA投与による大腸発癌予防効果は、PLA2-IIの変動を通じてのアラキドン酸代謝の変動に起因する可能性が示唆された。また、糞便中および胆汁中の胆汁酸組成の分析では、UDCAの増加とともにデオキシコール酸(DCA)の低下、リトコール酸(LCA)の増加がおきていた。胆汁酸分画の変動のうち、PLA2-IIの変動に対し最もcriticalな変化を知る目的で、サイトカイン刺激によりPLA2-IIを発現することが知られているヒト肝癌細胞(HepG2)を用い、培地へのUDCAの添加が、PLA2-II発現を抑制することを見いだした。この現象は、大腸粘膜に直接暴露される胆汁酸のうち、UDCAの直接作用によりPLA2-IIの発現が抑制される可能性を示しているものと考えている。今後、in vitroを中心として、(1)UDCAによるPLA2-II発現抑制のメカニズム、ならびに(2)PLA2-IIと大腸発癌における役割について検討していきたい。

Research Products

• [Publications] Chiba T,: "The role of previous hepatitis B virus infection and heavy smoking in hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma." Am J Gastroenterol,. 91. 1195-1203 (1996)
• [Publications] Chiba T,: "A multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related liver cirrhosis." J Gastroenterol,. 31. 552-558 (1996)
• [Publications] Shoda J,: "The inhibitory efects of Dai-Chai-Hu-Tang(Daisaiko-to) extract on supersaturated bile formation in choresterol gallstone disease" Ame J Gastrometerol,. 91. 828-830 (1996)
• [Publications] Tomida S,: "Severe acute hepatitis A associated with acute pure red cell aplasia." J Gastroenterology,. 31. 612-617 (1996)
• [Publications] Kimura T,: "Monoclonal antibody against lymphocyte function-associated antigen l inhibits the formation of primary biliary cirrhosis-like lesions induced by murine GVHR." Hepatology,. 24. 888-894 (1996)
• [Publications] Matsuzaki Y,: "Effect of cholestasis on the regulation of cAMP synthesis by glucagon and bile acids in isolated hepatocytes." Am J Physiol,. (in press).