Transcriptional Controlによる進行肝細胞癌の遺伝子治療

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08670571
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 金子 周一 金沢大学, 医学部, 助教授 (60185923)
• Keywords: 肝細胞癌 / 遺伝子治療 / アルファフェトプロテイン / プロモーター / アデノウイルスベクター / チミジンカイネース

Research Abstract

RSVプロモーターの下流にヘルペスシンプレックスウイルスのチミジンカイネース(HSV-TK)遺伝子をつなぎ発現するベクター(AdTK)およびαフェトプロテイン(αFP)産生肝細胞癌において特異的に発現するようαFPプロモーターの下流にHSV-TK遺伝子をつないだアデノウイルスベクター(AdAFPTK)を作製した。これらのベクターは肝細胞癌培養細胞株においてHSV-TK遺伝子を発現し、引き続くガンシクロビル(GCV)の投与によって細胞死がえられること、およびAdAFPTKベクターはαFP陽性培養細胞株にのみ、細胞死を引き起こすことが示された。また、ヌードマウス移植肝細胞癌を用いた実験から、AdAFPTKはαFP陽性肝癌を特異的に完全退縮させ、αFP陰性肝癌の完全退縮を来さないことが示された。
このようにAdAFPTKのαFP陽性肝癌にたいする高い特異性は示されたものの、AdAFPTKのHSV-TK産生量はAdTKに比して低いため、担癌患者への投与で充分な効果が得られるか否かが問題となった。そこでαFP陽性細胞に対するTranscriptional controlの利用をさらに発展させ、HSV-TK活性の高いベクター開発が必要と思われた。現在、cre-loxの系を用いて、LacZをマーカーとして新しいベクターの開発を着手した。

Research Products

• [Publications] Shuichi Kaneko: "Adenovirus mediated gene therapy of hepatocellular carcinoma using cancer specific gene expression" Cancer Research. 55. 5283-5287 (1995)
• [Publications] Yi MK: "Delineation of regions important for heteromeric association of hepatitis C virus E1 and E2" Virology. (in press).
• [Publications] Hideki Ohno: "Human hepatitis B virus enhancer 1 is responsive to human interleukin-6" Journal of Medical Virology. (in press).
• [Publications] Hirokazu Tsuji: "Essential requirement of TNF-TNFR system for intrahepatic qranuloma formation and hepatocellular apoptosis in a murine bacteria-induced fulminant hepatitis model" Infection and Immunity. (in press).