レチノイドによる肝発癌監視・制御の遺伝子機構に関する研究

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08670576
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 助教授 (50174470)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奥野 正隆 岐阜大学, 医学部附属病院, 助手 (10204140) ; 四童子 好広 岐阜大学, 医学部, 助手 (00111518)
• Keywords: レチノイド / 肝癌 / 化学予防 / クローン除去 / レチノイドX受容体 / 遺伝子変異 / 分子標的

Research Abstract

レチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして,一貫して研究を進めてきた。その結果,肝癌根治療法後の二次発癌を有意に抑制できることを1996年に発表し得た(N Engl J Med 334 : 1561-1567,1996)。またその作用機序は,分化誘導とアポトーシス誘導によるものであり,前者は核レチノイドX受容体を介するものであることを従来明らかにしていた。本年度の重要な成績は,以下の2点である。
1 臨床成績のさらに詳細な検討により,非環式レチノイドがαフェト蛋白L3分画の産生を特徴とする特定のクローンを除去(clonal deletion)あるいは発生抑制(clonal inhibition)することを見出した(Clin Cancer Res,印刷中)。これは,先に明らかにしていた培養細胞株でのレチノイドの作用機序(αフェト蛋白mRNA発現の抑制)が,実際ヒトでも起こったことを示す極めて重要な知見である。
2 非環式レチノイドの責任受容体である核レチノイドXレセプター(RXR)が肝癌組織では分子変異を来していることを見出した(Mol Cell Endocrinol 121 : 179-190,1996)。変異の部位はAドメイン,Eドメイン各一カ所のPEST領域と考えられ(Biochem Biophys Res Commun 225 : 946-951,1996),現在DNA解析を進めている。この知見は,変異を来したRXRという分子を標的として,そのリガンドである非環式レチノイドを用いるという,大きな発癌予防の戦略を支持するものとして,極めて重要である。

Research Products

• [Publications] Muto Y: "Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid in patients with hepatocellular carcinoma" N Engl J Med. 334. 1561-1567 (1996)
• [Publications] Matsushima-Nishiwaki R: "Aberabt metabolism of retinoid X receptor proteins in human hepatocellular carcinoma" Mol Cell Endocrinol. 121. 179-190 (1996)
• [Publications] Matsushima-Nishiwaki R: "Limited degradation of retinoid X receptor by calpain" Biochem Biophys Res Commun. 225. 946-951 (1996)
• [Publications] Moriwaki H: "Deletion of serum lectin-reactive α-fetoprotein by acyclic retinoid" Clin Cancer Res. 3(印刷中). (1997)