1996 Fiscal Year Annual Research Report
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08670598
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
坂井田 功 山口大学, 医学部・附属病院, 助手 (80263763)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
沖田 極 山口大学, 医学部, 教授 (70107738)
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| Keywords | 発癌 / 線維化 / 伊東細胞 |
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| Research Abstract |
本年度の研究成果は、現在使用している線維化抑制剤(Prolyl4-hydroxylase inhibitor,HOE 077)が、肝細胞壊死-再生を繰り返し肝線維化(肝硬変)へ至るコリン欠乏アミノ酸置換(CDAA)食モデルにおけるメカニズムを4カ月飼育した時点で検討報告した(Hepatology,1996)。すなわち、Prolyl4-hydroxylase inhibitorは単にプロテアーゼ阻害剤としてプロリンの水酸化を阻害するだけでなく、肝組織の線維化の中心的役割を担う伊東細胞でのコラーゲン合成をmRNAレベルで抑制することが判明した。また、肝細胞壊死を伴わない肝線維化モデル(ラットにブタ血清を投与した肝線維化モデル)においても、伊東細胞を抑制することで線維化を抑制する事を明らかにした(J Hepatol,in press)。すなわち、肝組織中のtypeI,IIIコラーゲンmRNAの抑制とハイドロキシプロリン量の低下、電顕における伊東細胞の活性化抑制(ビタミンA減少の抑制、RERの増加抑制など)により線維化抑制が確認できた。さらに、コリン欠乏アミノ酸置換(CDAA)食モデルにおいてProlyl4-hydroxylase inhibitorを1年間投与した結果、Prolyl4-hydroxylase inhibitor非投与群では90%のラットに肝細胞癌の発生を認めたのに対し、Prolyl4-hydroxylase inhibitor投与群では50%の発癌率に抑制された。
来年度は、培養系において肝細胞癌に与える伊東細胞の影響と、ブタ血清を投与し肝細胞壊死-再生を伴わないで線維肝をあらかじめ作成後、コリン欠乏アミノ酸置換(CDAA)食モデルにおける前癌性病変の発現に与える影響を検討する。
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[Publications] Isao Sakaida: "The prolyl4-hydroxylase inhibitor HOE 077 prevents activation of Ito cells,reducing procollagen geneexpression in rat liver fibrosis induced by choline deficient L-amino acid-defined diet." Hepatology. 23. 755-763 (1996)
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[Publications] Yasuhiro Matsumura: "Prolyl4-hydroxylase inhibitor (HOE 077)inhibits pig serum-inducedliver fibrosis by preventing stellate cell activation." Journal of Hepatology. (in press).
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[Publications] Isao Sakaida: "Carcinogenesis and fibrosis" Bull.Yamaguchi Med.Sch.(in press).
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[Publications] Isao Sakaida: "Protection by glycine against chemical is chemia in cultured hepatocytes" Journal of Gastroenterology. 31. 684-690 (1996)
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[Publications] Teruaki Kimura: "Inhibition of tumor nerosis factor-alphaproduction retardsl iver regeneration after partialhepatectomy" Biochem Biophys Res Commun. (in press).
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[Publications] Shuji Wasaki: "Preventiv effect of cyclosporin A on experimentally induced actute liver injury" Liver. (in press).
