脳梗塞Thorapeutic Windowの実験的検討

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08670725
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 田中 耕太郎 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (90129528)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永田 栄一郎 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (00255457)
• Keywords: 脳梗塞 / 脳虚血 / Therapeutic window / 脳血流量

Research Abstract

Cyclic AMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)は、cyelic AMPが特異的に結合することで活性化され、種々の細胞内リン酸化反応を惹起し、c-Fos、Brain-derived neurotrophic factor(BDNF)の発現を促進するなど細胞の各種修復機転などに関与している。一方、虚血急性期、脳内cyclic AMP濃度の有意な上昇が明らかにされているが、同時期に我々はPKAのcyclicAMP結合能が明らかに低下し、PKAを介する細胞内情報伝達系が障害されていることを観察した。今回、再潅流により上記障害の出現が抑制されるか否か、検討した。
Sprague-Dawleyラットを使用、虚血群(n=7)、再潅流群(n=9)、sham群(n=7)に分けた。虚血群では血管内ナイロン糸法で右中大脳動脈起始部を5時間閉塞、再潅流群では同方法で右中大脳動脈起始部を1.5時間閉塞後、ナイロン糸を引き抜き3.5時間再潅流した。両群とも、閉塞1時間後に神経学的症候を観察し、少なくとも左側前肢の屈曲以上の明らかな脳虚血症状(Bedersonら,1986)を示した動物を実験に使用した。実験終了時に^<14>C-iodoantipyrine法で局所脳血流量(ICBF)を測定した。Sham群は、右内頸動脈分岐部を露出するのみとし、5時間後に上記と同様にICBFを測定した。その後、クリオスタットで連続脳切片を作成、切片の一部はそのままフイルムに感光し、ICBFオートラジオグラムを得、残りの切片からは、我々が開発した方法(Tanaka etal,1996)で^3H-cyclic AMP結合能を示すオートラジオグラムを得た。
5時間の虚血後の再潅流によって、本モデルの虚血中心部である線条体では、血流回復にも関わらず、むしろPKAを介する細胞内情報伝達系の障害は進行していた。一方、虚血周辺部にあたる大脳皮質におけるPKAを介する細胞内情報伝達系の障害は、再潅流によって軽快することが示された。臨床的に血流再開療法を進めるにあたって、虚血中心部での再潅流傷害の対策が、PKAを介する細胞内情報伝達系の立場からも重要であることが示唆された。

Research Products

• [Publications] KORTARO TANAKA et al.: "Celcinourin inhibitor FK506 prevents reduction in the birdny capacity of cyclir AMP-lependent protein kinase in ischemic aerbil brain" Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 17・4. 412-420 (1997)
• [Publications] 野崎博之,田中耕太郎ら: "砂ネズミ一側総頚動脈結紮モデルにおける小脳半球血流量の経時的検討" 脈管学. 37・5. 247-255 (1997)
• [Publications] HIROYUKI NOZAKI et al.: "Rapid reduction in ryanodine binding of hippocampus CAI in cerebral ischemia" Keio Journal of Medicine. 46・2. 85-89 (1997)
• [Publications] KORTARO TANAKA et al.: "Acute ischemic vulnerability of PKA in the dendsitic cubfielde of the hippocampus CAI" Neuroreport. 8・11. 2423-2428 (1997)
• [Publications] KORTARO TANAKA et al.: "Immunohistochemical detection of nitrotyrosine in postischemic cersical cortor in gerbil" Neuroscience Letters. 235・1. 85-88 (1997)
• [Publications] HIROYUKI NOZAKI et al.: "Binding capacity of Fk506 binding protein after 2-homhemispheric ischemia in gerbil bram" Brain Research. 781・1. 1-7 (1998)
• [Publications] KORTARO TANAKA et al.: "Maturation Phenomenon in Cerebral Ischemia III" Springer-Verlag Berlin, 213 (1999)