1997 Fiscal Year Annual Research Report
動脈硬化症の成因、とくに泡沫細胞形成における細胞内脂質転送蛋白(SCP2)の役割
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08671135
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
平井 愛山 千葉大学, 医学部, 講師 (10189813)
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| Keywords | SCP2 / 脂質転送蛋白 / 動脈硬化症 / 泡沫細胞形成 / メバロン酸代謝産物 / geranylgeranyl-pvrophosphate / イソプレノイド / RhoA |
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| Research Abstract |
動脈硬化症は血管壁における脂質とくにコレステロールの沈着を特徴とし、血液中より血管内皮下に遊走して来たマクロフュージが編成LDLを鈍食し、泡沫細胞となる過程が重要と考えられている。我々はラット腹腔マクロファージに細胞内脂質転送蛋白の一種で細胞内コレステロール代謝に重要な役割を果たしているSterol Carrier Protein2(以下SCP2)が存在し、マクロファージが変性LDLを取り込み泡沫化する過程で、細胞内コレステロールの上昇がSCP2の遺伝子発現を促進することをはじめて明らかにした。一方、動脈硬化巣を形成するもう一つの因子は血管中膜から遊走してきた血管平滑筋細胞が収縮型から合成型に形質転換を起こし増殖することである。ところでコレステロールは細胞膜の構成脂質として不可欠な因子であることがしられているが、コレステロールがSCP2の誘導を介して泡沫細胞形成において一定の役割を果たしているのに対して、コレステロールが平滑筋細胞の増殖にどのように関与しているかは不明であった。最近高コレステロール血症の治療薬剤としてコレステロール生合成の律速酸素であるHMG-CoA還元酸素阻害剤が開発され臨床応用されるようになった。そこで動脈硬化巣の形成におけるコレステロール生合成経路の役割について、特に細胞増殖の観点から解析をおこない極めて興味ある知見を得た。
1.細胞増殖におけるコレステロール生合成経路の役割の解明(1)細胞増殖に不可欠なコレステロール生合成経路代謝産物の同定複数の培養細胞系を用いて細胞増殖に不可欠なコレステロール生合成経路代謝産物の同定を行った。いずれの細胞においてもHMG-CoA還元酸素阻害剤(pravastatin)は細胞増殖を抑制した。HMG-CoA還元酸素の最初の代謝産物であるメバロン酸の添加によりいずれの細胞においてもHMG-CoA還元酸素阻害剤の増殖抑制作用は解除された。そこでメバロン酸の代謝産物のうちイソプレノイドとよばれる中間代謝産物について新たにリポゾーム法により安定して細胞内に取り込む系を確立し検討した結果geranylgeranyl-pyrophosphate(GGPP)が細胞増殖に不可欠な因子であることが初めて明らかになった。
2.細胞増殖におけるコレステロール生合成経路の役割の解明(2)細胞周期制御因子とコレステロール生合成経路細胞増殖を司る因子として最近注目されてきたのが細胞周期制御因子であり、細胞周期を進めるいわゆる細胞周期エンジンとして作用するcyclin/cyclin-dependent Kinase(Cdk)複合体と、そのブレーキとして作用するCdk阻害蛋白がある。ラット甲状腺FRTL5細胞ではGGPPはCdk阻害蛋白の一種であるp27の分解を介してCdk2を活性化し細胞周期をG1期からS期に進めることが明らかになった。
3.細胞増殖におけるコレステロール生合成経路の役割の解明(3)コレステロール生合成経路代謝産物による細胞増殖の分子機構GGPPはsmallG蛋白の一種であるRhoAの脂質修飾と活性化を介して細胞周期をG1期からS期に進めることが明らかになった。
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[Publications] HiraiA.et al: "Geranylgeranylated Rho small GTPase(S) are essential for the degradation of p27Kipl and facilitatc the progression from G1 to S phase in growth-stimulated rat FRTL-5 cells." J Biol Chem. 272. 13-16 (1997)
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[Publications] Tatsuno I, et al: "Geranylgeranyl-pyrophosphare,a metabolite of mevalonate,regulates the cell cycle progression and DNA synthesis in human lymphocytes." Biochem Biophys Res Comm. 241. 376-382 (1997)
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[Publications] Noguchi Y, et al: "Newly synthesized Rho A small GTPase,not Ras was isoprenylatred and translocated to membranes during progression of G1 phase in growth-stimulated rat FRTL05 cells." J Biol Chem. 273. 3649-3653 (1998)
