1996 Fiscal Year Annual Research Report
インスリン抵抗性発症における促進性及び抑制性PTPaseの意義
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08671148
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
前川 聡 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (00209363)
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| Keywords | チロシンホスファターゼ / SHPTP2 / Janus kinase 2(JAK2) / トランスジェニックマウス / インスリン抵抗性 |
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| Research Abstract |
1.SHPTP2の発現細胞株の樹立とインスリンシグナルへの影響
正常SHPTP2及びdominant negative効果が期待されるSH2領域のみの異常SHPTP2をHIRc細胞に発現する細胞株を樹立した。正常SHPTP2の過剰発現にてインスリン受容体、インスリン受容体によりチロシンリン酸化される細胞内基質(IRS-1やSHC等)のリン酸化状態は変化しなかった。しかし、異常SHPTP2を発現する細胞においてはこれらのリン酸化状態は低下し、結果としてPI3′キナーゼ系やMAPキナーゼ系の障害が認められた(Ugi S et al.J Biol Chem,1996)。その分子機構を解明するため、SHPTP2の標的蛋白の検索を行った。既にインスリン受容体やIRS-1との結合については我々を含めて数カ所の研究室から報告されているが、今回、新たに、Janus kinase 2というチロシンキナーゼがSHPTP2に結合することを見いだした(Maegawa H et al.Biochem Biophys Res Commun,1996)。現在、さらにpp130の未知のチロシンリン酸化蛋白の同定を行っている。
2.異常SHPTP2発現トランスジェニックマウスにおけるインスリン抵抗性の検討
トランスジェニックの手法を用いて上記の異常SHPTP2を過剰発現するTgマウスを作成し、種々の組織における発現を遺伝子及び蛋白レベルで確認した。その陽性個体を用いて、インスリン抵抗性の有無を検討した。これらのTgマウスにおいて、高インスリン血症を認め、さらにソマトスタチンを用いた恒常血糖値法によるインスリン感受性試験において、同マウスにおいるインスリン抵抗性が確認され(Hasegawa M.et al.Diabetes 1996)、現在、その分子機構を検討中である。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Ugi S,Maegawa H et al.: "Expression of dominant negative mutant SHPTP2 attenuates phosphatidylinositol 3′-kinase activity via modulation of phosphorylation of insulin receptor substrate-1" J Biol Chem. 271. 12595-12602 (1996)
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[Publications] Obata T,Kashiwagi A,Maegawa H et al.: "Insulin-signaling and its regulation of system A amino acid uptake in cultured rat vascular smooth muscles cells." Circulation Research. 79. 1167-1176 (1996)
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[Publications] Maegawa H et al.: "SHPTP2 serves adapter protein linking between Janus kinase 2 and insulin receptor substrates" Biochem Biophys Res Commun. 228. 122-127 (1996)
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[Publications] Hasegawa M,Maegawa H et al.: "Expression of a dominant negative SHPTP2 in transgenic mice induces insulin resistance." Diabetes. 45,S1. 50A- (1996)
