インスリン抵抗性発症における促進性及び抑制性PTPaseの意義

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08671148
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 前川 聡 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (00209363)
• Keywords: チロシンホスファターゼ / SHP-2 / Janus kinase 2 (JAK2) / トランスジェニックマウス / インスリン抵抗性 / Crk-associated substrate

Research Abstract

1.SHP-2の細胞内標的蛋白の検索
SHP-2のインスリンシグナル調節の分子機構を解明するため、SHP-2の標的蛋白の検索を行った。既にインスリン受容体やIRS-1との結合については、我々を含めて数カ所の研究室から報告されているが、今回、新たに、Janus kinase 2というチロシンキナーゼがSHP-2に結合することを見いだした(Maegawa H et al.Biochem Biophys Res Commun,1996)。さらにpp130の未知のチロシンリン酸化蛋白の一つが、Crk-associated substrate(Cas)であることが判明し、Casの機能の調節にSHP-2が関与する可能性を示唆する成績を得ている(Fujita T et al.Diabetes 1997)。
2.異常SHP-2発現トランスジェニックマウスの作成
トランスジェニックの手法を用いて上記の異常SHP-2を過剰発現するTgマウスを作成し、種々の組織における発現を遺伝子及び蛋白レベルで確認した。その陽性個体において高インスリン血症が認められた(長谷川ら 糖尿病 1997)。
3.異常SHP-2発現トランスジェニックマウスにおけるインスリン抵抗性の検討
Tgマウスにおけるインスリン抵抗性を明らかにするため、ソマトスタチンを用いた恒常血糖値法によるインスリン感受性試験に行い、同マウス骨格筋におけるインスリン抵抗性が証明された(長谷川ら 分子糖尿病 1997)。

Research Products

• [Publications] Fujita T, Maegawa H et al.: "Insulin induces dephosphaoryaltion of Crk-associated substrate" Diabetes. 46,S1. 284A (1997)
• [Publications] Obata T, Maegawa H et al.: "A new antidiabetic agent (JTT-501) acutely stimulates glucose disposal rates by enhancing insulin signal transduction" Diabetes. 46,S1. 203A (1997)
• [Publications] 長谷川, 前川 他: "Dominant negative SHPTP2トランスジェニックマウスの作成" 糖尿病. 40. 115-122 (1997)
• [Publications] 長谷川, 前川 他: "Dominant negative SHP2発現トランスジェニックマウスにおけるインスリン抵抗性の分子機構" 分子糖尿病学. 8. 131-135 (1997)
• [Publications] Obata T, Maegawa H et al.: "High-glucose-induced abnormal Epidermal growth factor signaling." J.Biochem.Tokyo. (in press).