生体内の動脈硬化症防御因子に関する研究:ACAT活性のヘパリノイドによる抑制機序

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08671168
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 吉成 元孝 九州大学, 医学部, 講師 (00191627)
• Keywords: ACAT / マクロファージ / 動脈硬化症 / ヘパリン / プロスタサイクリン / 糖尿病 / LDL

Research Abstract

生体内の動脈硬化症防御因子に関して、ACAT活性のヘパリノイドによる抑制機序を検討した。ラット腹腔内よりチオグリコレート刺激下に得たマクロファージを培養し、アセチルLDLを加えてコレステロールの集積とエステル化に及ぼすヘパリンの効果を観察したところ、用量反応性にACAT活性は抑制された。糖尿病ラットではヘパリンのACAT阻害作用が著しく減弱していたので、ヘパリンの作用機序を詳細に検討した。糖尿病ラットのマクロファージには、PGI2の安定代謝産物である6keto-PGF1αの低下を認めた。一方、PGI2はヘパリンによるコレステロールのエステル化抑制作用を減弱させ、コレステロールエステル水解酵素活性の促進によるものと考えられた。トロンボキサンの合成をオザグレルNaで阻害すると、コレステロールの再エステル化は、糖尿病ラットで著しく抑制された。アセチルサリチル酸でサイクロオキシゲナーゼを阻害すると、コレステロールの再エステル化は対照ラットで有意に減少し、糖尿病ラットでは逆に、著しいエステル化の促進が認められた。ヘパリンのコレステロール再エステル化抑制作用は、糖尿病の有無に関わらずアセチルサリチル酸で増強された。以上より、ヘパリンはプロスタグランジン系とは独立してマクロファージ内のコレステロールエステルの蓄積を直接抑制すると考えられた。酸化LDLには内因性ヘパリン合成を低下させる作用が認められている。一方では、マクロファージ内へコレステロールエステルを蓄積する作用を認め、これもまた外因性に加えたヘパリンで阻害されることを確認している。また、内因性ヘパリノイドの産生刺激作用をプロスタサイクリンに認めている。なお当初の計画の一部であったヘパリンによるACATmRNA制御に関する実験はprobe合成が完成せず今後の問題であるが、ACATの調節には内因性ヘパリノイドが重要であり、コレステロールの細胞内蓄積調節機序の主要な部分に関わっていることが判明した。