SCIDマウスヘのヒト慢性関節リウマチ滑膜組織移入によるリウマチ発症機構の解明

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08671646
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Toyama Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 松野 博明 富山医科薬科大学, 附属病院, 講師 (00219461)
• Keywords: SCIDマウス / 慢性関節リウマチ / アポトーシス / 滑膜組織 / 抗体治療

Research Abstract

慢性関節リウマチ(RA)に対する新しい治療法としてのapoptosis誘導療法の有用性を検討するために、動物モデルを用いた検討を行った。ヒトRAから採取した滑膜、軟骨および骨組織をSCIDマウスに移植し作成したSCID-huRAgマウスモデルを用いて、まず、抗Fas抗体(CH11)によりapoptosisをexogenousに誘導することで、RAの滑膜炎が治療出来るのではないかと考え実験を試みた。実験に使用したSClD-huRAgマウスは我々が新しく樹立したモデル動物で、移植組織の組織学的形態はDonorであるヒトRAのものと酷似する。その結果、apoptosisの誘導により、滑膜組織は炎症細胞の消失、脂肪組織変性、線維化を示すという極めてdrasticな結果を得ることが出来た。このことから新しいRAの治療戦略としてのapoptosis療法の可能性が示された。この知見から、近年新しいRAの治療法として期待されるようになってきている抗TNF-α mAb療法によるRAの治療実験を行った。抗体投与後、滑膜組織は炎症細胞の消失、滑膜組織の線維化というapoptosis誘導療法の時と同じ結果を得ることが出来た。そこで、抗TNF-α mAb療法とapoptosisの関係をTUNEL法により検討したところ、抗TNF-α mAbの投与によりapoptotic細胞の出現が確認された。しかもこのapoptosisの出現はFasおよびFasLに対する免疫染色の結果から、Fas/FasLの系を介したものであることが示唆された。しかしTNF-αは本来はapoptosisを誘導するシグナルを伝えるサイトカインである。RAにおいても培養細胞にTNF-αを添加することによってapoptosisが誘導されることも報告されてる。我々の結果では抗TNF-α mAbによりTNF-αをblockしているにもかかわらず、apoptosisが生じていた。すなわち、RAの滑膜ではFas/FasLに対する感受性が亢進しており、RAでは抗TNF-α mAbが直接あるいは間接的にFas/FasLを介したapoptosisを誘導する機序が存在しているものと考えられた。これにより、RAに対する抗TNF-α mAbを用いたapoptosis誘導療法開発のための基礎的データーが得られたものと考えた。

Research Products

• [Publications] Okamoto K.: "Induction of apoptosis in the rheumatoid synovium by Fas ligand gene transfer" Gene Therpy. (in press).
• [Publications] Sakai K.: "Potential with drawwal of rheumatoid synovium by induction of apoptosis using a novel in vivo model of rheumatoid arthritis" Arthritis Rheumatism. (in press).