新規フッ素化ビタミンDアナログの受容体結合立体構造の^<19>F-NMR法による解析

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08672415
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 清水 正人 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 助教授 (50126231)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 恵子 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 助手 (90147017) ; 山田 幸子 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 教授 (10014078)
• Keywords: 活性型ビタミンD_3 / 19-フッ素化ビタミンD_3 / 4-フッ素化ビタミンD_3 / ビタミンD受容体 / 活性立体配座解析 / ^<19>FNMR / 受容体結合活性 / 作用発現機構

Research Abstract

活性型ビタミンD_3は核内のビタミンD受容体(VDR)と結合し、標的遺伝子の転写反応を促進することによりその生物作用を発現する。活性型ビタミンD_3は柔軟性の高い化合物でその作用発現機構を分子レベルで解明するために、申請者等はVDRに結合した活性型ビタミンD_3の立体構造を解析している。本年度はビタミンD_3-VDR複合体をリガンド側より^<19>FNMRで観察するためのプローブ化合物として4位、6位あるいは19位のフッ素置換ビタミンD_3アナログの合成およびVDR結合能について検討した。
[合成]
1.共役トリエン部の活性立体配座解析のための6あるいは19位フッ素化アナログの合成は、ビタミンD_2-SO_2付加体の活性化された6あるいは19位への位置選択的なフッ素原子導入により行った。19位の選択的フッ素化、続く19-フッ素化活性型ビタミンD_3への誘導に成功したが、6-フッ素化アナログの合成は検討中である。
2.A環部の活性立体配座解析のための4-フッ素化アナログの合成を検討した。エルゴステロールの3-ケト体を出発原料に用いてA環部4位に位置選択的にフッ素基を導入する方法を開発し、4-フッ素置換ビタミンD_3の合成ルートを確立した。本法に基づいて4-フッ素化活性型ビタミンD_3の合成がまもなく完成する。
[受容体結合活性]
19-フッ素化活性型ビタミンD_3のVDRに対する結合活性は約20分の1と弱くなった。VDRとの結合にとって不可欠な1α-水酸基がフッ素基との強い水素結合によりVDRとの結合が阻害されたものと考えられた。
今後、4-あるいは19-フッ素化アナログの生物活性の検討とフッ素化ビタミンD_3-VDR複合体の^<19>FNMR解析を行っていく予定である。

Research Products

• [Publications] K.Yamamoto: "Conformationally Restricted Analogs of 1α,25-Dihydroxyvitamin D_3 and Its 20-Epimer : Compounds for Study of the Three-Dimensional Structure of Vitamin D Responsible for Binding to the Receptor" J.Med.Chem.39. 2727-2737 (1996)
• [Publications] Y.Iwasaki: "Regioselective Synthesis of 19-Fluorovitamin D via Fluorination of Vitamin D-Sulfer Dioxide Adducts." Tetrahedron Lett.37(37). 6753-6754 (1996)
• [Publications] 山田幸子: "ビタミンD代謝物およびアナログの有機合成とその臨床応用" ビタミン. 70(2). 43-65 (1996)