新規縮合剤を用いる抗腫瘍アルカロイド,ミラバゾール類の効率的合成

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08672459
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (60142296)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980) ; 藤原 洋一 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (60199396)
• Keywords: 縮合剤 / 抗腫瘍アルカロイド / ミラバゾール / ジアルキルアミノ酸 / チアゾリン

Research Abstract

ミラバゾール類は最近藍藻類か単離・構造決定された特異な連続チアゾリン環境造をもった抗腫瘍アルカロイドである。これら一連のアルカロイドは,抗腫瘍活性のみならずHIVプロテアーゼ阻害活性ももっていることが予備的な研究で明らかにされつつある。本研究では、本年度中に代表的ミラバゾールであるミラバゾールCの効率的合成を行なった。そして、これらの合成により連続チアゾリン環を順次構築する従来法に代えて、一挙にこれらを合成の最終段階で形成させる新しい効率的合成法を確立した。また、この新規合成法に必要不可決となる効率的縮合剤の詳細な検討も行なった。
1.効率的縮合剤の検討:申請者からはα-置換アミノ酸含有ペプチド、とくにペプタイボール類の合成により、新しく開発したエステル化試薬-CIP-が優れた縮合活性を併せもっていることをすでに確認している。そこで、CIPの効率をより高める目的で、各種添加剤との併用について検討を行なった。さらに、NMRで反応液を追跡することにより反応機構についても検討を行なった。その結果、触媒量の添加剤の存在下CIPがジアルキルアミノ酸の高活性エステル体への速やかな変換を促進することによって高い縮合効率が得られることを明らかにした。
2.ミラバゾールCの全合成:α-メチルシステインを原料としてミラバゾールCの効率的全合成を行なった。まず、1で確立したCIPを用いる効率的縮合法によって、S-保護α-メチルシステインを順次縮合させ、前駆体トリペプチドアミドを合成した。ついでチオール保護基を液体アンモニア/金属ナトリウム処理によって除去した後、ルイス酸存在下で環化反応を行ない一段階同時環化を行なった。最後にチアゾリン環からチアゾール環への酸化的変換を行ないミラバゾールCを効率良く得ることができた。

Research Products

• [Publications] Kenichi Akaji: "Efficient Coupling of α,α-Dimethyl Amino Acid Using a New Chloro Imidazolidium Reagent,CIP" Tetrahedron Lett.,. 35. 3315-3318 (1994)
• [Publications] Kenichi Akaji: "Efficient Synthesis of Alamethicin F-30 using a Chloro Imidazolidum Coupling Reagent,CIP" Tetrahedron Lett.,. 36. 9341-9344 (1995)
• [Publications] Kenichi Akaji: "Convergent Synthesis of (-) -Mirabazole Cusing a Chloro Imidazolidium Coupling Reagent,CIP" J.Org.Chem.,. 61. 3350-3357 (1996)
• [Publications] Kenichi Akaji: "Efficient Synthesis of Peptaibol using a Chloro Imidazolidium Coupling Reagent,CIP" Tetrahedron,. 53. 567-584 (1997)