1996 Fiscal Year Annual Research Report
キラルな放射性薬剤を用いた中枢ニコチン受容体機能のインビボ解析
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08672474
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
佐治 英郎 京都大学, 薬学部, 教授 (40115853)
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| Keywords | キラル化合物 / ニコチンレセプター / 脳 / 放射性探索子 / アルツハイマー病 / 放射性医薬品 |
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| Research Abstract |
本研究は、記憶や学習との関連性が注目されている中枢ニコチン受容体機能を対象として、放射性探索子およびそれによる本機能の無侵襲的インビボ解析法の開発、さらにこれを応用してアルツハイマー病などの脳神経疾患の診断法の開発や病因の解明に結びつけることを目的とする。特に、本研究では、キラルな化合物には光学異性体が存在し、その両者は体内分布動態に影響する分子量、分子サイズ、脂溶性などの物理化学的性質は同じであるが、レセプターとの親和性に大きな差があるものがあることに着目して、このキラルな放射性薬剤を設計し、両者の対象部位での集積量の差から対象レセプター機能をインビボで評価することを計画した。まず、放射性機能探索子としては、脳移行性が高く、ニコチンレセプターに光学選択的に結合するニコチンを母体化合物として選択し、この群の構造とレセプター相互作用との相関に関するデータに基づいた考案により従来にないピリジン環の5位に放射性ヨウ素を導入した(S)-5-ヨードニコチンを開発した。本化合物は、予想通り中枢ニコチン受容体に高い親和性を有するとともに、そのエナンチオマーであるR体とは約80倍の親和性に差があることが認められた。さらに、本化合物はラットに静注後ニコチンレセプターの密度に応じた脳内局所集積を示し、インビボでも脳内のニコチンレセプターに結合していることが示された。一方、R体は脳内での分布の局在性が著しく低下しており、ほとんど脳内に均一に放射能が分布した。したがって、両者の局所における分布の差が脳内のニコチンレセプター密度と相関していることが示され、両者の利用が脳内のニコチンレセプター機能の評価に有効であることを明らかとした。さらに、脳内のマイネルト核にアセチルコリンの合成を阻害する3-ブロモピルビン酸を局所投与した動物をアルツハイマー病態モデルと考え、この動物での放射性ヨードニコチンの動態を調べ、大脳皮質で放射能の取り込み量が低下することを見いだした。
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[Publications] Hideo Saji: "Synthesis and charcterization of radioiodinated (S)-5-iodonicotine:A new ligand for potential imaging of brain nicotinic cholinergic receptors by single photon emission computed tomography" Chem.Pharm.Bull.45(2). 284-290 (1997)
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[Publications] 佐治英郎: "123-I標識レセプターリガンドの開発" Radioisotopes. 45(8). 663-664 (1996)
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[Publications] Hideo Saji: "Synthesis,in vivo binding profile and biodistribution of a 125-I-labeled N-benzyl pyrrolidinyl benzamide derivative:a potential radioligand for mapping dopamine D2 receptors." Nucl.Med.Biol.23(2). 121-127 (1996)
