内因性アンチオピエ-トの生理的意義解明と創薬への応用

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08672514
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 高橋 正克 長崎大学, 薬学部, 助教授 (90112383)
• Keywords: アンチオピエ-ト / ストレス鎮痛 / オピオイド / Tyr-MIF-1 / モルヒネ耐性 / 情動 / 抗鎮痛作用 / ジアゼパム

Research Abstract

過剰な痛覚抑制機構を調節する抗鎮痛作用機構に関与するアンチオピエ-トの候補と考えられるTyr-MIF-1(Tyr-Pro-Leu-Gly-NH_2)を採り上げ,このペプチドのアンチオピエ-ト作用についての詳細ならびに他の生理作用の有無について調べた。即ち本年度は,1.オピオイドアゴニスト鎮痛および各種のストレス誘発鎮痛に対する拮抗作用,2.モルヒネ連用による耐性形成に対する影響を検討した。
1.Tyr-MIF-1の腹腔内および脊髄腔内投与は,主にμ受容体アゴニストのモルヒスおよびκ受容体アゴニストのU-50,488Hの抗侵害作用を有意に減弱したが,脳室内投与では影響が見られなかった。Tyr-MIF-1はμだけでなくκオピオイドレセプターの作用に対しても抑制効果を示し,さらに脊髄に作用して抑制効果を発現することが示された。また,Tyr-MIF-1はオピオイド系を介して発現するフットショック(FS)ストレス鎮痛や社会心理的(PSY)ストレス鎮痛だけでなく,オピオイド系を介さない強制水泳(SW)ストレス鎮痛も抑制した。この結果から,Tyr-MIF-1はオピオイド系含む痛覚抑制機構を総括的に調節している可能性が示された。
2.ストレス負荷によるモルヒネの耐性形成の抑制効果がジアゼパムで消失することから,耐性形成の抑制は,ストレスなど過剰な興奮刺激による生体の適応反応障害モデルとしてみなすことができる。ジアゼパムと同様,Tyr-MIF-1はFSおよびPSYストレスのモルヒネ耐性形成抑制効果を消失させた。すなわち,Tyr-MIF-1はストレス負荷による生体警告反応が過剰にならないように抗ストレス効果を示すと考えられ,さらに,不安などの情動が関与するPSYストレスの効果も抑制したことから,抗不安作用をもつ可能性も示された。Tyr-MIF-1の抗不安作用については,高架式十字迷路を用いて現在検討している。