1996 Fiscal Year Annual Research Report
P糖蛋白質を分子標的とする耐性克服療法の薬物動態学的研究
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08672607
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
谷川原 祐介 神戸大学, 医学部・附属病院, 助教授 (30179832)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥村 勝彦 神戸大学, 医学部・附属病院, 教授 (60025707)
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| Keywords | P糖蛋白質 / 薬剤耐性 / multidrug resistance / doxorubicin / docetaxel / SDZ PSC-833 / transport / pharmacokinetics |
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| Research Abstract |
耐性克服剤と抗癌剤の薬物動態における相互作用機構を解明し、臨床適用時の至適投与設計法を開発する目的で、P糖蛋白質輸送における相互作用機構を培養細胞系で検討した。実験系としては、既に確立したP糖蛋白質輸送評価系(Tanigawara et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1992)、すなわちブタ腎近位尿細管上皮細胞由来のLLC-PK1及びそれにヒトMDR1(multidrug resistance)遺伝子を導入しP糖蛋白質を高発現させたLLC-GA5細胞を用いた。化学構造および物性の異なる一連の化合物を用いて、P糖蛋白質輸送に関する定量的構造活性相関を模索した。抗癌剤としては、臨床で多剤耐性が問題となるdoxorubicin,daunorubicin,vinblastine等を対象とし、耐性克服剤としては、現在臨床治験の行われているSDZ PSC-833を中心にしてcyclosporinAと比較評価した。さらに、最近臨床使用が承認された新規抗癌剤docetaxelについてP糖蛋白質との親和性および輸送活性を検討した。その結果、cyclosporinAより脂溶性の高いSDZ PSC-833は約5〜10倍P糖蛋白質阻害活性が強いこと、濃度依存的に阻害すること、SDZ PSC-833自身は輸送されないことを明らかにした。さらに、docetaxelもP糖蛋白質によって輸送されるが、その程度はP糖蛋白質発現量と相関することを見出した。
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[Publications] K.Tanaka: "Effect of cyclosporin analogues and FK506 on transcellular transport of daunorubicin and vinblastine via P-glycoprotein" Pharmaceutical Research. 13. 1073-1077 (1996)
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[Publications] K.Nishiguchi: "Effects of transfection with Cu,Zn-Superoxide dismutase gene on Xanthine/Xanthine Oxidase-induced cytotoxicity in fibroblasts from rat skin" Pharmaceutical Research. 13. 575-580 (1996)
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[Publications] F.Komada: "Effect of transfection with a superoxide dismutase expression plasmid on superoxide anion induced cytotoxicity in cultured rat lung cells" Biological Pharmaceutical Bulletin. 19. 274-279 (1996)
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[Publications] K.Nishiguchi: "Pharmaceutical studies for gene therapy : expression og human Cu,Zn-Superoxide dismutase gene transfected by lipofection in rat skin fibroblasts" Biological Pharmaceutical Bulletin. 19. 1073-1077 (1996)
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[Publications] K.Komada: "Effect of transfection with superoxide dismutase expression plasmid on Xanthine/Xanthine oxidase-induced cytotoxicity in rat lung cultured cells" Biological Pharmaceutical Bulletin. 19. 1100-1102 (1996)
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[Publications] 谷川原 祐介: "薬物の相互作用" Respiration Research. 16. 47-54 (1997)
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[Publications] S.Gupta: "Multidrug Resistance in Cancer Cells" John Wiley & Sons Ltd., 360 (1996)
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[Publications] 日本臨床薬理学会: "臨床薬理学" 医学書院, 488 (1996)
