P糖蛋白質を分子標的とする耐性克服療法の薬物動態学的研究

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08672607
• Research Institution: KOBE UNIVERSITY
• Principal Investigator: 谷川原 祐介 神戸大学, 医学部・附属病院, 助教授 (30179832)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奥村 勝彦 神戸大学, 医学部・附属病院, 教授 (60025707)
• Keywords: P糖蛋白質 / 薬剤耐性 / multidrug resistance / transport / pharmacokinetics / anticancer agents / chemosensitizer

Research Abstract

複数の抗がん剤に抵抗性を示す多剤耐性は、がん化学療法を実施するうえで大きな障害となる。耐性発現機構のひとつであるP糖蛋白質を分子標的とし、その機能阻害に基づく耐性克服療法をめざして、前年度に引き続き、薬物動態学的検討を行なった。以下に本年度の研究成果の概略を示す。
培養腎上皮細胞、LLC-PK_1における新規抗がん剤ドセタキセルの輸送は濃度依存的であり、低濃度においては方向選択性を示した。ヒトMDR1遺伝子を導入したLLC-GA5-COL150細胞においても、ドセタキセルは方向選択的に輸送されたことから、ドセタキセルはP糖蛋白質の基質と考えられた。両細胞によるドセタキセル輸送は耐性克服剤により阻害されたが、阻害に必要な濃度は個々の克服剤で異なった。さらに、P糖蛋白質発現量が輸送の飽和性及び耐性克服剤による効果に著しい影響を与えることが示された。
P糖蛋白質による薬物輸送に対する種々のカルシウム拮抗薬の阻害活性はそれぞれ異なり、カルシウム拮抗薬の分子量との関与が推察された。また、我々のP糖蛋白質輸送評価系で得られた50%阻害濃度値とヒトでの非結合型血中濃度から、臨床で併用したときのジゴキシン血中濃度上昇率を概ね予測することができた。一方、ニトレンジピンのみは予測値から大きく外れ、P糖蛋白質以外のメカニズムの関与が示唆された。
イトラコナゾールはP糖蛋白質を介するジゴキシン輸送を阻害したことから、臨床で認められるジゴキシンとイトラコナゾールとの相互作用は、P糖蛋白質によるジゴキシン腎排泄の阻害に起因すると考えられた。抗がん剤に対しては、イトラコナゾールは輸送活性を顕著には阻害しなかったが、感受性を改善させた。イトラコナゾールの耐性克服作用は、ダウノルビシンやドキソルビシンより、ビンブラスチンと併用した時に効果的であった。

Research Products

• [Publications] K.Tanaka: "Relationship between expression level of P-glycoprotein and daunorubicin transport in LLC-PK,cells transfected with human MDR1 gene." Biochemical Pharmacology. 53(5). 741-746 (1997)
• [Publications] K.Okumura: "Genotyping of N-acetylation polymorphism and correlation with procainanide metabolism." Clinical Pharmacology and Therapeutics. 61(5). 509-517 (1997)
• [Publications] F.Komada: "Protective effect of transfection withe secretable Superoxide Dismutase expression vector on superoxide anion-induced cytotoxicity in vitro." Biological Pharmaceutical Bulletin. 20(5). 530-536 (1997)
• [Publications] M.Okazaki: "Cross-reactivity of TDX and OPUS immunoassay systems for serum digoxin determination" Therapeutic Drug Monitoring. 19. 657-662 (1997)
• [Publications] Y.Ku: "Pharmacokinetics of adriamycin and cisplatin for anhepatic chemotherapy during Liver transplantation" Cancer Chemotherapy Pharmacology. 40. 457-462 (1997)
• [Publications] K.Okumura: "Enhanced anti-inflammatory effects of Cu,Zn-Superoxide Dismutase delivered by genetically modified skin fibroblasts in vitro and in viro." Pharmaceutical Research. 14(9). 1223-1227 (1997)
• [Publications] L.Aarons: "The Population Approach : Measuring and managing Variability in response,concentration and dose" European Commission,Science,Research and Development, 439 (1997)
• [Publications] 杉山雄一: "抗癌剤の相互作用" 医薬ジャーナル社, 222 (1998)