ヒト血管の管腔形態形成と酸化ストレス下のVEGFとIL-8の発現

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08680693
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小野 眞弓 九州大学, 医学部, 講師 (80128347)
• Keywords: 血管新生 / 管腔形成 / IL-8 / VEGF / AP-1 / NF-kB / 過酸化水素 / アンチセンスオリゴヌクレオチド

Research Abstract

血管新生はリウマチ性関節炎、乾癬などの炎症性疾患、糖尿病、動脈硬化症や癌などの病態に密接に関与して極めて大切な研究課題である。これらの病態では活性酸素が発生していることが知られている。
(1)過酸化水素による細胞内シグナル伝達と転写因子NFkB、AP-1の活性化機序。
(2)炎症性サイトカインTNF-αによるIL-8の誘導のメカニズムの検索。
を明らかにする目的で実験を進めた結果、
1)過酸化水素により血管内皮細胞のコラーゲン内での管腔形成が劇的に促進されることを見出した。
2)過酸化水素により転写因子NF-kB、AP-1の活性化及びIL-8、VEGFの発現の亢進を観察した。
3)血管新生の亢進(ここでは血管内皮細胞による管腔形成の促進をみている)は転写因子NF-kBのアンチセンスオリゴヌクレオチドによりほぼ完全に、またJ-Junのアンチセンスオリゴヌクレオチドにより部分的に阻害された。またIL-8の抗体でも阻害された。IL-8遺伝子のプロモーターは、AP-1,NF-IL-6,NF-kBを含んでいることは、すでに報告されている。このことより、過酸化水素による血管新生の促進は、転写因子NF-kB,AP-1を介したIL-8の産生の亢進によるものであることを明らかにした。過酸化水素による管腔形成亢進は、VEGFの抗体により阻害されなかったことより、管腔形成には過酸化水素によるVEGFの関与はありそうもない。

Research Products

• [Publications] T.Okimoto: "Regulation of epidermal growth factor receptor by activated H-ras and v-myc oncogenes in mouse balb/3T3 cells : possible roles of AP-1." Oncogene. 12. 1625-1633 (1996)
• [Publications] T.Shono: "Involvement of a transcription factor NFkB in tubular morphogenesis of human microvascular endothelial cells by oxidative stress." Molec.Cell Biol.16. 4231-4239 (1996)
• [Publications] M.Ono: "Inhibition of tumor growth and neovascularization by an anti-gastriculcer agent,irsogladine." Cancer Res.56. 1512-1516 (1996)
• [Publications] M.Ono: "Angiogenesis as a new target for cancer treatment. : In The 11th Bristol-Myers Squibb Nagoya Internat. Cancer Treatment Symp.," Cancer Chemotherapy and Pharmacol.38. 78-82 (1996)
• [Publications] M.Ryuto: "Induction of vascular endothelial growth factor by tumor necrosis factor-alpha in human glioma cells : Possible roles of Sp-1." J.Biol.Chem.271. 28220-28228 (1996)
• [Publications] 庄野禎久: "インターロイキン8" ニュー・サイエンス社「組織培養」編集委員会, 3 (1996)
• [Publications] 小野真弓: "血管新生を標的とした抗癌剤開発の試み" 癌と科学療法社, 9 (1997)