肝発がんならびに肝がんの生物学的特性の決定におけるDNAメチル化の意義

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08770140
• Research Institution: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• Principal Investigator: 金井 弥栄 国立がんセンター研究所, 病理部, 研究員 (00260315)
• Keywords: 肝細胞がん / DNAメチル化 / 第16染色体 / ヘテロ接合性喪失 / 多段階発がん

Research Abstract

【緒言】ヒトがんにおけるDNAメチル化異常は遺伝子発現異常やDNA不安定性を惹起する。肝細胞がんにおいては、高頻度の第16染色体ヘテロ接合性喪失(LOH)が報告されている。本研究は肝発がんにおける第16染色体DNAメチル化異常の意義の解明を試みた。
【方法】原発性肝細胞がん手術材料(52例)のがん部ならびに慢性肝炎ないし肝硬変を呈す非がん部よりDNAを抽出し、メチル化の影響を受けない制限酵素MspIならびに影響を受けるHpaII消化によるサザン法を行い、転移性肝がん手術材料の正常肝組織を用いた結果と比較し、D16S32(16p)ならびにD16S4・TAT・D16S7(16q)lociにおけるCpGメチル化異常およびLOHの有無を評価した。
【結果】正常肝組織に比し肝細胞がんでは、D16S32(18.0%)・TAT(58.0%)・D16S7(20.0%)lociのメチル化亢進とD16S4(47.7%)locusのメチル化減弱を認めた。メチル化異常は、肝細胞がんの分化度ならびに組織学的悪性度と有意な相関を示し、また門脈腫瘍栓あるいは肝内転移を有する症例においてより高頻度であった。さらにD16S32・TAT・D16S7lociにおけるメチル化亢進は、慢性肝炎ないし肝硬変を呈す非がん部において既に高頻度に認められた。TAT locusにおけるメチル化亢進は同locusにおけるLOH(41.9%)より高頻度に認められ、同locusのLOHを認める症例13例中12例にメチル化亢進が見られた。
【総括】第16染色体DNAメチル化異常は第16染色体LOHに先行しまたはLOHの誘因となり、より悪性な形質を獲得するヒト肝細胞がんの他段階発生に早期から関与すると考えられた。

Research Products

• [Publications] Yae Kanai et al.: "Aberrant DNA methylation on chromosome 16 is an early event in hepatocarcinogenesis." Jpn.J,Cancer Res.87. 1210-1217 (1996)
• [Publications] Yae Kanai et al.: "The E-cadherin gene is silenced by CpG methylation in human hepatocellular carcinomas." Int.J.Cancer. in press.
• [Publications] Ai-Min Hui,Yae Kanai et al.: "Inactivation of p16 INK 4 in hepatocellular carcinomas." Hepatology. 24. 575-579 (1996)
• [Publications] Ai-Min Hui,Yae Kanai et al.: "Reduced p21 WAF1/CIP1 expression and p53 mutation in hepatocellular carcinomas." Hepatology. in press.