新しいタイプのウリジン誘導体の催眠作用発現メカニズムとしてのウリジン受容体の確立

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08772119
• Research Institution: Hokuriku University
• Principal Investigator: 木村 敏行 北陸大学, 薬学部, 助手 (20234370)
• Keywords: ウリジン受容体 / 睡眠 / 催眠 / ウリジン / ヌクレオチバ / ベンゾジアゼピン / GABA / 中枢抑制作用

Research Abstract

新しいタイプのウリジン誘導体の催眠作用発現メカニズムとしてのウリジン受容体の確立について以下の知見を得た。
ピリミジンヌクレオシドのN^3-位置換体を合成し中枢抑制作用における構造活性相関を検討した結果、2′,3′-O-イソプロピリデンウリジンのN^3-エチル体、アラビノフラノシルウラシルのN^3-ベンジル、o,m,p-キシリル体はマウス脳室内投与で単独催眠作用及びペントバルビタール誘導催眠延長作用を、2′,3′-O-イソプロピリデンウリジンのN^3-プロピル体はペントバルビタール誘導催眠延長作用の中枢抑制作用を有することが明らかとなった。アラビノフラノシルウラシルのN^3-ベンジル、o,m,p-キシリル体の中枢抑制作用は、これまで報告してきたウリジン,チミジン、2′-デオキシウリジン及び6-アザウリジンの同置換体より強力であり、ピリミジンヌクレオシド誘導体の中枢抑制作用発現にN^3位の芳香族置換基、2′位の水酸基が重要であることがより明確となった。
[^3H]N^3-フェナシルウリジンの放射性同位元素標識体を合成し、リガンドとした脳シナプス膜への結合量を測定した結果、N^3-フェナシルウリジンの活性代謝物である(S)-(+)-α-ヒドロキシ-β-フェネチルウリジンのKi値(阻害定数)は10.2nMであるのに対し、異性体の(R)-(-)-α-ヒドロキシ-β-フェネチルウリジンは1908nMとウリジン受容体に対する親和性は低かった。この結果は、核酸誘導体の中枢抑制作用と受容体親和性に相関性があることを示すものであり、ウリジン受容体の催眠作用への関与を裏付けるものであった。さらに、他の中枢系受容体、特にバルビツレート系催眠薬の作用点であるGABA-ベンゾジアゼピン受容体-クロルチャンネルへの関与についての受容体結合実験では、核酸誘導体はベンゾジアゼピン受容体に一部競合的に作用するものの真の作用部位は[^3H]N^3-フェナシルウリジンが特異的に結合するウリジン受容体であることが示された。

Research Products

• [Publications] Toshiyuki Kimura: "N^3-Phenacyluridine, a novel hypnotic compound, interacts with the benzodiazepine receptor" Eur. J. Pharmacol.311. 265-269 (1996)
• [Publications] Toshiyuki Kimura: "Central nervous system depressant effects of N^3-substituted derivatives of deoxyuridine in mice" Biol. Pharm. Bull.19. 142-145 (1996)
• [Publications] Toshiyuki Kimura: "Changes in 5-HT receptor binding induced by tetrahydrocannabinol metabolites in bovine cerebral cortex" Res. Commun. Alcohol Subst. Abuse. 17. 57-69 (1996)
• [Publications] Toshiyuki Kimura: "Hypnotic mechanism of N^3-phenacyluridine : formation of active metabolites and their binding affinity on synaptic membrace" Nucleic Acids Symposium Series. 35. 61-69 (1996)