1997 Fiscal Year Annual Research Report
PDEIV阻害剤を骨粗鬆症治療薬として開発するための基礎的研究
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08838025
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
宮本 謙一 金沢大学, 自然科学研究科, 教授 (30100514)
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| Keywords | ホスホジェステラーゼ / PDEIV / 阻害剤 / 骨粗鬆症 / 治療薬 / ターゲッティング |
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| Research Abstract |
前年度は、我々が開発した新規キサンチン誘導体であるXT-44を初め、デンブフィリン、ロリプラムなどの選択的PDE4阻害剤がin vitro骨髄細胞培養系においてもin vivo骨粗鬆症モデル動物においても骨芽細胞形成を促進し、破骨細胞形成を抑制するとにより、骨粗鬆症による骨密度の低下を抑制することを明らかにした。
これらの成果を受けて、今年度は、以下の成果を得た。
1)キサンチン構造のPDE4阻害剤の骨芽細胞形成促進作用は、骨髄幹細胞に働き、PGE_2やIGF-Iの産生を介した前骨芽細胞からの成熟・分化促進作用によることを示唆する成果を得た。
2)さらに、PDE4阻害剤の気管平滑筋、腎臓細胞、癌細胞に対するその他の薬理作用、生物活性も明らかにした。
3)キサンチン骨格を修飾、変化させることで、全く新規な構造を有する選択的PDE4阻害剤(heterocycle-condensed purines)を開発し、構造活性相関を論じた。
4)さらに、これら化合物の骨組織へのターゲッティングを目的として各種のペプチド化合物を合成し、試験した結果、アスパラギン酸またはグルタミン酸からなる酸性小ペプチドが骨指向性ペプチドとして効果的であることを明らかにした。
これらのペプチドとPDE4阻害剤のコンジュゲートは自ら骨指向性を持ち、かつ全く新規な骨粗鬆症となり得る。来年度は、動物実験での効果を示し、本研究を総括する。
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[Publications] Ken-ichi MIYAMOTO: "Reduction of bone loss by denbufylline,an inhibitor of phosphodies terase 4." Biochem.Pharmacol.54. 613-617 (1997)
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[Publications] Hiroyuki SAWANISHI: "Selective inhibitors of cyclic AMP-specific phosphoches terase: Heterocycle-condensed purines." J.Med.Chem.40(20). 3248-3253 (1997)
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[Publications] M.Tanigawara: "Selective phosphodiesterase IV inhibitors synergistically potentiate the relaxant effect induced by terbutaline and forskolin in guinea-pig isolated trachea." Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.(印刷中). (1998)
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[Publications] Yasuyuki Sadzuka: "1-Methyl-3-propyl-7-butylxanthine,as a novel biochemical modulator,enhances therapeatic efficacy of adriamycin." Jpn.J.Cancer Res.(印刷中). (1998)
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[Publications] Ken-ichi Miyamoto: "Role of phosphodiesterase 4 isoenzyme in alkaline phasphatase activation by calcitonin in porcine kidney LLC-PK_1cells." Jpn.J.Pharmacol.(印刷中). (1998)
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[Publications] Kenji YAMAMOTO: "Relationships between the strustural and electronie properties of alkylxanthine derivatives and their inhibitory activity on PDEIV isaenzyme." Chem.Pharm.Bull.(印刷中). (1998)
