腸管由来エンドトキシンの脳・腸・肝・免疫系連関における生理活性物質としての意義

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08877017
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 堀 哲郎 九州大学, 医学部, 教授 (00022814)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高木 厚司 九州大学, 医学部, 助手 (30243934)
• Keywords: インターロイキン6 / エンドトキシン / 腸内細菌 / 拘束ストレス / 肝門脈 / Kupffer細胞 / 交感神経 / 脳・腸・肝・免疫連関

Research Abstract

本研究の目的は、脳・腸・肝・免疫連関における腸管由来エンドトキシン(LPS)の役割を、(1)血液中微量LSPの高感度測定法の確立、(2)非炎症性ストレスに伴う肝臓IL-6産生における腸管由来のLPS変動の意義の解明、(3)腸管LPSの肝門脈血液中への漏出における交感神経の役割の解明、(4)肝におけるIL-6産生細胞の同定、の順序で解明することである。
本年度は、上記の(1)と(2)を解析し、次の結果を得た。(1)血液中のLPSの高感度測定法の確立:既存の合成基質による高感度発色法(エンドスペシ-法)を改良し、少量(5μl)の検体(血漿)を除蛋白せずに測定することが可能となり、少なくとも従来の60倍に感度を上昇させることに成功した。(2)ラットの肝門脈に慢性的に留置したカテーテルより、覚醒状態で安定して採血できるシステムを開発した。(3)安静時のラット肝門脈中のLPS濃度は、一般静脈中のそれよりも高かった。(4)非炎症性のストレスである単純拘束時に肝門脈中のLPS濃度が、基礎値の3倍に増加し、この変化は、一般静脈濃度の変化より有意に大きかった。さらに、(4)拘束ストレス時の末梢IL-6の増加反応が、LPSの生物活性を中和するEndotoxin-Neutralizing-Protein(ENP)及びPolymixine Bの前投与によって消失することがわかった。以上から、(1)健常動物であっても、普段から腸内細菌由来のLPSが、一般静脈血液中に流れ出していること、(2)非炎症性のストレス時に腸管由来LPSの肝門脈中への漏出が高まり、これが肝におけるIL-6の産生を賦活していることが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] Uchimura,D.: "Facilitatory effects of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) on neurons in the magnocellular portion of the rat hypothalamic paraventricular nucleus (PVN) in vitro." J.Neuroendocrinol.8. 137-143 (1996)
• [Publications] Li,A-J.: "Fibroblast growth factor receptor-1 in the lateral hypothalamic area regulates food intake." Exptl.Neurol.137. 318-323 (1996)
• [Publications] Shimizu,N.: "Immobilization increases noradrenaline release and reduces NK cytotoxicity in spleen of conscious rat." Am.J.Physiol.271. R537-R544 (1996)
• [Publications] Mo,Z.L.: "The effects of IL-1β on neuronal activities in the dorsal motor nucleus of the vagus in rat brain slices." Brain Res.Bull.41. 249-255 (1996)
• [Publications] Oka,T.: "Intracerebroventricular injection of tumor necrosis factor α induces thermal hyperalgesia in rats." Neuroimmunomodulation. 3. 135-140 (1996)
• [Publications] Oka,T.: "Inhibition of peripheral interleukin-1-β-induced hyperalgesia by the intracerebroventricular administration of diclofenac and α-melanocyte-stimulating hormone." Brain Res.736. 237-242 (1996)
• [Publications] Oka,K.: "The AV3V neurons which send axons to hypothalamic nuclei respond to the systemic injection of IL-1β." Am.J.Physiol.(in press). (1997)
• [Publications] Oka,T.: "Biphasic alteration in the trigeminal nociceptive neuronal responses after intracerebroventricular injection of prostaglandin E2 in rats." Brain Res.(in press). (1997)
• [Publications] Li,A.J.: "Interleukin-6 inhibits long-term potentiation in rat hippocampal slices." Brain Res.(in press). (1997)
• [Publications] Katafuchi,T.: "Differential effects of tumor necrosis factor-α and-β on the rat ventromedial hypothalamic neurons in vitro." Am.J.Physiol.(in press). (1997)
• [Publications] 片渕俊彦: "交感神経による脾臓ナチュラルキラー細胞活性制御の視床下部機序" 自律神経. 33. 267-272 (1996)
• [Publications] 岡孝和: "痛みと情動" Clinical Neuroscience. 14. 1025-1027 (1996)
• [Publications] 堀哲郎: "発熱の病態生理" Today's Therapy. 20. 115-118 (1996)
• [Publications] 堀哲郎: "ストレスとNeuroimmunomodulation" 日本集中治療医学界雑誌. 4(1). 3-10 (1997)
• [Publications] Hori,T.: "Discussion on Future Directions in Psychoneuroimmunology and Cancer." Nishimura Co.,Ltd. and Smith-Gordon Co.,Ltd., 166 (1996)
• [Publications] Hori,T.: "Physiological Basis of Occupational Health : Stressful" SPB Academic Publishing bv, 278 (1997)
• [Publications] 堀哲郎: "現代の神経内分泌学" メディカル・サイエンス・インターナショナル, 506 (1996)
• [Publications] 堀哲郎: "最新内科学大系、PartI.内科総論部門、第2巻「科学としての内科学」" 中山書店, 372 (1996)
• [Publications] Takaki,A.: "Is immobilization-induced plasma IL-6 elevation regulated by hepatic" John Libbey & Company Ltd., 484 (1997)