細胞周期制御におけるカルシウムシグナリングを含めた新しい情報ネットワークの解明

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09044282
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 日高 弘義 名古屋大学, 医学部, 教授 (80100171)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): MEIJER Laure フランス海洋生物学研究所, 教授 ; 渡辺 泰男 名古屋大学, 医学部, 助手 (10273228) ; 仁木 一郎 名古屋大学, 医学部, 助教授 (10262908)
• Keywords: 細胞周期 / プロテインキナーゼ / カルシウムシグナリング / 分子プローブ

Research Abstract

我々の開発してきたイソキノリンスルフォナミド(IQSA)誘導体は、細胞に対して様々な薬物作用を発揮する。それは、IQSA誘導体がセリン/スレオニンタイプの蛋白質リン酸化酵素群をその主な標的分子とし、それら酵素をATPに拮抗して効率的に阻害するためである。今年度Bossemeyer博士(ドイツ癌研究センター)を招聘し(高度化推進特別経費)その阻害様式について議論を重ね、IQSA誘導体の蛋白質リン酸化酵素阻害を立体構造的に、原子レベルで理解できるようになった。我々はMeijer博士、更に中西博士(国立長寿研)と協力して、IQSA誘導体、中でもHA-1077に構造が類似するスクリーニングコンパウンドについてそれらの細胞周期への影響と、細胞周期を制御する蛋白質リン酸化酵素群ckdsに対する阻害活性を検討した。Meijer博士の開発されたcdk2に特異的な阻害剤olomoucine、roscovitineは世界的に注目されているが、我々の新規HA-1077誘導体もそれらと同等の阻害活性を示した。更に興味深いことに、新規HA-1077誘導体は高濃度で細胞をG1期で停止させるが、低濃度域では核分裂を阻害して多核細胞を誘導した。これらの結果から、それら薬物はcdk2以外に他の細胞周期制御関連蛋白質にも作用することが考えられた。現在、新規HA-1077誘導体がどのようにして細胞を多核化するかを分子薬理学、分子生物学的なアプローチから検討している。