ステロイドホルモンとneuron survivalに関する分子生物学的研究

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09044330
• Research Institution: Hyogo University
• Principal Investigator: 鬼頭 昭三 兵庫大学, 附属研究所, 教授 (00010140)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新郷 明子 兵庫大学, 附属研究所, 講師 (50309499) ; BIGGIO G. University of Cagllari, Department of Ex, 教授 ; BARNARD E.A Camoridge University Department of Pharm, 教授 ; OLSEN R.W UCLA School of Medicine, 教授 ; 遠山 正彌 大阪大学, 医学部, 教授 (40028593)
• Keywords: エストロゲン / IGF-1 mRNA / c-fos mRNA / AP-1結合活性 / CREB結合活性 / Caイオン / nifedipine / tamoxifen

Research Abstract

エストロゲンがラット海馬培養神経細胞のsurvlval rateを上昇させるという事実を我々が見出したことに端を発し、エストロゲンの全身投与によってラットの大脳皮質、海馬などでIGF-1mRNAの発現が誘導されることを確認したので、エストロゲンがIGF-1 mRNA誘導に至る細胞内情報伝達経路を追求している。
前年度までに(1)エストロゲンが海馬培養神経細胞内のCaイオン濃度を上げること、(2)エストロゲンを全身投与すると海馬、大脳皮質などでc-fos mRNAの発現を誘導すること、(3)土ストロゲンを全身投与すると、海馬、大脳皮質AP-1結合活性の120分に至るまでの漸増的上昇がみられるとと、などを明らかにした。
今年度はAP-1結合活性と情報伝達の上で関係の深いCREB結合活性の時間的経過を観察した。併せての拮抗薬やエストロゲンの核内受容体partial antagonistであるtamoxifenの投与が、エストロゲン投与によって誘導されるIGF-1 mRNA発現に与える影響を観察し、その情報伝達経路を探ることとした.
エストロゲン単独投与では、海馬および大脳皮質において、CREB結合活性の上昇がみられた。海鳥では45分に始まる持続的上昇を示した。
ラット海馬でRNase protection assayによって観察されたエストロゲン投与によるIGF-1 mRNA発現の誘導は、前もってnifedlplneを投与することによって完全に遮断された。また、ラット海馬で観察されたエストロゲンによるIGF-1 mRNAの誘導は、tamoxifenのエストロゲン投与の時間前の注射、およびエストロゲンと同時注射のいずれによっても阻害されなかった。最近、エストロゲンについては細胞膜上にも特異的結合部位が存在し、G蛋白を介してcyclic AMPと共役していることが報告されている。
以上を総括すると、エストロゲンによるcyclic AMPを介したCaイオン濃度の上昇は、CREB結合活性の上昇をきたし、この上昇はc-fos遺伝子上にCREB結合部位が存在することがら、c-fos mRNA発現の誘導を促し、産生されたc-FosがAP-1結合活性の上昇をきたし、その結果がIGCF-1 mRNAの誘導につながることが考えられる。この経路がnifedlplneによって遮断されることは合理的な結果である。

Research Products

• [Publications] A.S.Shingo: "Estrogen works as a repair system in brain by inducing IGF-1 mRNA." The Japanese Journal of Pharmacology. Vol.76 Supplement1. 190 (1998)
• [Publications] S.Kito: "Nicotine and estrogen crosstalk in brain as to IGF-1 mRNA" The Japanese Journal of Pharmacology. Vol.76 Supplement1. 190 (1998)
• [Publications] A.S.Shingo: "Mechanisms of estrogen action as repair system in brain." 28th Annual Meeting Society for Neuroscience. Vol.24 No.2. 511.6 (1998)
• [Publications] S.Kito: "Nicotine-estrogen crosstalk in brain with regard to CREB binding activities and IGF-1 mRNA expression." 28th Annual Meeting Society for Neuroscience. Vol.24 No.2. 511.5 (1998)
• [Publications] 新郷明子: "脳内IGF-1 mRNA発現とニコチン-エストロゲン機能相関" 医学と生物学. 137(5). 167-172 (1998)
• [Publications] 鬼頭昭三: "Neuronにおけるnicotine-estrogen機能相関に関する研究" 平成9年度喫煙科学研究財団研究年報. 620-625 (1998)