エリスロポエチン受容体からのJAK2・STAT5活性化を介したシグナル伝達機構

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09250206
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 三浦 修 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (10209710)
• Keywords: エリスロポエチン / インターロイキン3 / 受容体 / Jak2 / STAT5 / Lyn / CrkL

Research Abstract

造血細胞の増殖と分化の調節に重要な役割を果たすIL-3やエリスロポエチン(エポ)等の受容体は,JAK2の活性化を介してSTAT5やRas/MAPキナーゼ経路の活性化をもたらすことが明らかにされてきたが,種々の受容体同士のクロストークや,他のチロシンキナーゼおよびシグナル伝達経路の関与については未解明の点が多い.そこで私達は,まずエポ受容体およびIL-3受容体からの新規のシグナル伝達経路につき検討を行い,細胞内アダプター因子CrkLがこれらの受容体の活性化によりチロシンリン酸化を受けるとともに,同様にリン酸化を受けるShc・Syp・Cbl等のシグナル伝達因子と結合し,エポ受容体と複合体を形成する事を見出した(Chin H.et al,BBRC 239:412-417,1997).また,さらにエポ受容体IL-3受容体とのクローストークの可能性につき検討を行い,エポ刺激によりIL-3受容体のβ鎖がチロシンリン酸化を受けSTAT5と結合することや,STAT5の活性化に必要な694番目のチロシンを置換した変異体はIL-3受容体に持続的に結合し,IL-3によるSTAT5の活性化を阻害することを見出した(Chin H.et al,Blood 89:4327-4336,1997).Jak2以外のチロシンキナーゼとしてSrcファミリーのLynにつき検討を行い,このチロシンキナーゼがSH2領域等を介して細胞内でエポ受容体と結合し,エポ受容体自身やSTAT5のチロシンリン酸化を誘導し,さらにはSTAT5のDNAへの結合やその標的遺伝子の転写の活性化をも誘導しうることを示した(Chin H.et al,Blood 90:in press,1998).

Research Products

• [Publications] Chin,H.: "Erythropoietin induces tyrosine phosphorylation of the interleukin-3 receptor beta subunit (βIL3) and recruitment of Stat5 to possible Stat5-docking sites in βIL3" Blood. 89. 4327-36 (1997)
• [Publications] Chin,H.: "Erythropoietin and IL-3 induce tyrosine phosphorylation of CrkL and its association with Shc,SHP-2,and Cbl in hematopoietic cells" Biochem Biophys Res Commun. 239. 412-417 (1997)
• [Publications] Chin,H.: "Lyn physically associates with the erythropoietin receptor and may play a role in activation of the Stat5 pathway" Blood. 90(印刷中). (1998)