1997 Fiscal Year Annual Research Report

DNA修復メチルトランスフェラーゼによるアルキル化発癌の抑制

Research Project

Project/Area Number	09253241
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	作見邦彦九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (50211933)
Keywords	突然変異 / 癌 / DNA修復 / MGMT / O^6-メチルグアニン / 抗癌剤 / アルキル化剤 / ノックアウトマウス
Research Abstract	本研究の目的は,アルキル化剤を投与して生じる腫瘍の種類と数をMGMT遺伝子欠損マウスと野生型マウスとで比較することによりO^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT蛋白質)がアルキル化発癌の抑制に果たしている役割を個体レベルで評価することにある。MGMT^<+/+>,MGMT^<+/->とMGMT^<-/->マウスそれぞれ約50匹ずつにMNUを2.5mg/kg(MGMT遺伝子欠損マウスが死なない条件)1回腹腔内投与,28週後に解剖して発生した腫瘍を観察した。MGMT^<-/->マウスでは28週より前に死亡した3匹を含め52匹中7匹にthymic lymphomaが観察されたが,MGMT^<+/+>マウスとMGMT^<+/->マウスでは全く観察されなかった。一方lung adenomaはMGMT^<+/+>で1匹,MGMT^<+/->で2匹みられたのに対しMGMT^<-/->マウスでは11匹と野生型マウスに比べて11倍の頻度で観察された。これらの結果によって,O^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼが(アルキル化剤で誘導される)個体レベルで腫瘍の発生を抑制していること,DNA中のO^6-メチルグアニン(とO^4-メチルチミン)は腫瘍の原因となることを証明できた。今回の結果はDNA中のO^6-メチルグアニンが突然変異(癌)の原因になると同時に細胞(個体)死の原因にもなることを示した(Sakumi et al.,1997)。同一の修飾塩基(O^6-メチルグアニン)がどうやって細胞(個体)の運命を決定しているのかを明らかにするためには,細胞(個体)が死ぬ時,あるいは突然変異(癌)を生じる時,ゲノムDNA中に何分子のO^6-メチルグアニンがあるのかを測定し,その数をパラメーターにして生物学的現象(細胞死,突然変異等)を評価することが有効ではないかと考え,現在その準備にとりかかっている。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Kawate,H.,Sakumi,K.et al.: "Separation of killing and tumorigenic effects of an alkylating agent in mice defective in two of the DNA repair genes." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (印刷中). (1998)
[Publications] Sakumi,K.et al.: "Methylnitrosourea-induced tumorigenesis in MGMT gene-knockout mice." Cancer Research. 57. 2415-2418 (1997)
[Publications] Iwakuma,T.,Sakumi,K.et al.: "High incidence of nitrosamine-induced tumorigenesis in mice lacking DNA repair methyltransferase." Carcinogenesis. 18. 1631-1635 (1997)
[Publications] Terashima,I.,Sakumi,K.et al.: "Substrate specificity of human O^6-methylguanine-DNA methyltransferase for O^6-benzylguanine derivatives in oligodeoxynucleotides." Chemical Research in Toxicology. 10. 1234-1239 (1997)
[Publications] Sekiguchi,M.and Sakumi,K.: "Roles of DNA-repair methyltransferase in mutagenesis and carcinogenesis." Jpn.J.Human Genet.42. 389-399 (1997)
[Publications] 作見邦彦,関口睦夫: "「分子医学で病気を識るシリーズ1:がん」(共著)" メジカルビュー社, 166(内29) (1997)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

DNA修復メチルトランスフェラーゼによるアルキル化発癌の抑制

Principal Investigator

作見 邦彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (50211933)

Research Products

[Publications] Kawate,H.,Sakumi,K.et al.: "Separation of killing and tumorigenic effects of an alkylating agent in mice defective in two of the DNA repair genes." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (印刷中). (1998)

[Publications] Sakumi,K.et al.: "Methylnitrosourea-induced tumorigenesis in MGMT gene-knockout mice." Cancer Research. 57. 2415-2418 (1997)

[Publications] Iwakuma,T.,Sakumi,K.et al.: "High incidence of nitrosamine-induced tumorigenesis in mice lacking DNA repair methyltransferase." Carcinogenesis. 18. 1631-1635 (1997)

[Publications] Terashima,I.,Sakumi,K.et al.: "Substrate specificity of human O^6-methylguanine-DNA methyltransferase for O^6-benzylguanine derivatives in oligodeoxynucleotides." Chemical Research in Toxicology. 10. 1234-1239 (1997)

[Publications] Sekiguchi,M.and Sakumi,K.: "Roles of DNA-repair methyltransferase in mutagenesis and carcinogenesis." Jpn.J.Human Genet.42. 389-399 (1997)

[Publications] 作見邦彦,関口睦夫: "「分子医学で病気を識るシリーズ1:がん」(共著)" メジカルビュー社, 166(内29) (1997)

作見邦彦九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (50211933)