Rasガン遺伝子産物のチロシンキナーゼによる活性化機構多様性に関する研究

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09253249
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 黒崎 知博 関西医科大学, 医学部, 教授 (50178125)
• Keywords: EGFR / BCR / Ras / ERK / JNK / Grb-2 / Shc

Research Abstract

レセプタータイプのチロシンキナーゼ、例えばEGFR、はRas癌遺伝子産物を活性化するために、アダプター分子としてGrb-2,Shcを用いていることが示唆されていた。しかしながら、どちらの分子を主として用いるのか、又2つの分子の複合体が要求されるのか。更に細胞内チロシンキナーゼ(PTK)を用いてシグナル伝達を行うレセプター、例えばBCR(B細胞抗原受容体)はRasを活性化することが知られているが、EGFRと同様の機構を用いてRasを活性化するのかどうか明らかにされていなかった。
EGFR,BCRシグナルに於けるGrb-2,Shcの機能を、Grb-2,Shc欠損B細胞を樹立することにより検定した。Grb-2はEGFR依存性Rasの活性化に重要な役割をしているが、Shcは直接的には関与していないことが判明した。しかしながらShcはEGFR依存性JNK活性化に必須の役割をしていることが明らかになり、EGFRシグナルの研究に新規の展開を与えるものである。
BCRシグナルに於いては、Grb-2はRas活性化に要求されるが、それに引き続いて生じるERK活性化には、PKCとの協調作用が必須であることが明らかになった。このことは、EGFR,BCRのシグナル伝達機構の差異を示すものであり、B細胞の分化・活性化がBCR,EGFR typeのレセプターであるc-kitにより制御されていることを考えるあわせると、この知見はB細胞の生物学的反応を理解する上で重要である。

Research Products

• [Publications] Qin,S., et al.: "Syk-dependent and-independent signaling cascades in B cells elicited by osmotic and oxidative stress." J.Biol.Chem.272. 2098-2103 (1997)
• [Publications] Wan,Y., et al.: "Genetic evidence for a tyrosine kinase cascade preceding the MAP kinase cascade in vertebrate G protein signalling." J.Biol.Chem.272. 17209-17215 (1997)
• [Publications] Qin,S., et al: "Distinctive functions of Syk and Lyn in mediating osmotic stress-and ultraviolet C irradiation-induced apoptosis in chicken B cells." J.Biol.Chem.272. 17994-17999 (1997)
• [Publications] Li,H-L, et al.: "Syk is required for BCR-mediated activation of p90Rsk,but not p70S6k,via a Mitogen-activated protein kinase-independent pathway in B cells." J.Biol.Chem.272. 18200-18208 (1997)
• [Publications] Kurosaki,T.: "Molecular mechanisms in B cell antigen receptor signaling." Curr.Opin.Immunol.9. 309-318 (1997)
• [Publications] Kurosaki,T.: "Molecular dissection of B cell antigen receptor signaling." Int.J.Mol.Med.(in press).