1997 Fiscal Year Annual Research Report

ドラッグデザインによる新しい抗がん剤の合成

Research Project

Project/Area Number	09255101
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	松田彰北海道大学, 薬学部, 教授 (90157313)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	佐々木琢磨金沢大学, がん研究所, 教授 (90109976) 綿矢有佑岡山大学, 薬学部, 教授 (90127598) 関根光雄東京工業大学, 生命理工学部, 助教授 (40111679) 渋谷雅之徳島大学, 薬学部, 教授 (40027066)
Keywords	ドラッグデザイン / 抗がん剤 / 代謝拮抗剤 / アポトーシス / 血管新生 / エンジイン
Research Abstract	1.ECTP(ECyd5′トリリン酸)は、FM3A細胞の単離核中でのRNA合成を著しく阻害することを明らかにした。この実験系でのECTPのKi値は、12.1nMであった。さらに、ECydはアポトーシスを誘導することを明らかにした。また、その誘導過程にcaspase、およびserine proteaseが関与していることを明らかにした。2.DNAおよびRNA合成両者を阻害する新規代謝拮抗剤としてヒドロキシルアミンを糖部に持つヌクレオシド、2′DHACを設計・合成した。2′DHACは、invitro,in vivoでL1210細胞に対して優れた抗がん性を示した。また、2′DHACはピリミジンリボヌクレオシドに対するサルベ-ジ酵素であるuridine/cytidinekinaseによりリン酸化を受け、DNA合成を阻害するユニークな作用機序を持っていることも明らかにした。3.核酸切断活性物質のモデルとして、DNAアルキル化部位を持つオリゴピロール誘導体を、また、ネオカルチノスタチンのモデルとして、ナフタレンカルボン酸の分子内関与により活性ラジカルを発生する物質を設計・合成した。4.核酸塩基部およびリン酸に保護基を導入しない新しいDNA合成法を開発し、この方法によってDNAのリン酸ジエステル結合を修飾した種々の新規アンチセンス核酸を合成した。5.新規血管斯生阻害性抗がん剤の開発を目的としてウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ-(u-PA)産生阻害活性を有する血管新生阻害剤の探索研究を行った。イルソグラジン誘導体4PyDATはin vitro u-PA産生阻害試験でHT-1080細胞に対する強いu-PA産生阻害作用を示し、in vivoでもイルソグラジンに比べより強力な血管新生阻害作用を示すことが明らかになった。さらに、マウス異種移植実験モデルを用いて抗腫瘍効果を検討した結果4PyDATの経口投与は有意な腫瘍増殖抑制作用を示した。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Ichikawa,S.et al.: "Synthesis of 3′-β-branched uridine derivatines via intramolecular Raformatsky-type reaction promoted by SmI_2." J.Org.Chem.62. 1368-1375 (1997)
[Publications] Hassam,A.E.A.et al.: "Chelation-controlled and nonchilation controlled diasterestacial selective thiophenol addition reactions at the 2′-position...." J.Org.Chem.62. 11-17 (1997)
[Publications] Nakanishi,T.et al.: "Carrier-mediated transport of oligopeptides on human fibrosarcoma cell line HT-1080" Cancer Res.57. 4118-4112 (1997)
[Publications] Ohta,Y.et al.: "Vascular endtherial growth factorand lymphonode metastasis in primary lung cancer." Br.J.Cancer. 76. 1041-1045 (1997)
[Publications] Wada,T.et al.: "Chemical synthesis of oligodeoxyribonuclestides using N-unprotected H-phosphonate monomers....." J.Am.Chem.Soc.119. 12710-12721 (1997)
[Publications] Shishido,K.et al.: "Synthesis and evaluation of the hybid molecules possessing DNA-cleaving activity." Bioorg.Med.Chem.Lett.7. 2617-2622 (1997)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

ドラッグデザインによる新しい抗がん剤の合成

Principal Investigator

松田 彰 北海道大学, 薬学部, 教授 (90157313)

Research Products

[Publications] Ichikawa,S.et al.: "Synthesis of 3′-β-branched uridine derivatines via intramolecular Raformatsky-type reaction promoted by SmI_2." J.Org.Chem.62. 1368-1375 (1997)

[Publications] Hassam,A.E.A.et al.: "Chelation-controlled and nonchilation controlled diasterestacial selective thiophenol addition reactions at the 2′-position...." J.Org.Chem.62. 11-17 (1997)

[Publications] Nakanishi,T.et al.: "Carrier-mediated transport of oligopeptides on human fibrosarcoma cell line HT-1080" Cancer Res.57. 4118-4112 (1997)

[Publications] Ohta,Y.et al.: "Vascular endtherial growth factorand lymphonode metastasis in primary lung cancer." Br.J.Cancer. 76. 1041-1045 (1997)

[Publications] Wada,T.et al.: "Chemical synthesis of oligodeoxyribonuclestides using N-unprotected H-phosphonate monomers....." J.Am.Chem.Soc.119. 12710-12721 (1997)

[Publications] Shishido,K.et al.: "Synthesis and evaluation of the hybid molecules possessing DNA-cleaving activity." Bioorg.Med.Chem.Lett.7. 2617-2622 (1997)

松田彰北海道大学, 薬学部, 教授 (90157313)