1997 Fiscal Year Annual Research Report

IFN-γ誘導因子(IGIF)ノックアウトマウスの抗腫瘍免疫能の研究

Research Project

Project/Area Number	09255260
Research Institution	Hyogo Medical University
Principal Investigator	中西憲司兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	審良静男兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50192919) 岡村春樹兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60111043) 筒井ひろ子兵庫医科大学, 医学部, 講師 (40236914)
Keywords	IL-18 / 抗腫瘍効果 / IL-12 / IL-18ノックアウトマウス / NK活性 / IL-18R / Fasリガンド
Research Abstract	IL-18は発見当初、強いIFNγ誘導活性を持つため、IFNγ誘導因子(IGIF)と呼ばれた。その後、この因子が多彩な生物活性を持つことが明らかになり、インターロイキン18と呼ばれるに至った。我々は、IL-18の抗腫瘍効果を検討する目的で、IL-18のNK活性を中心とした抗腫瘍効果を解析した。また、IL-18,IL-12,IL-12/IL-18ノックアウト(KO)マウスにおけるNK活性とIL-12and/orIL-18を外来性に投与したときのNK細胞の誘導を解析した。正常マウスの脾細胞をIL-12and/orIL-18で刺激すると、活性化NK細胞が誘導されるが、両者に相乗的な誘導効果は認められなかった。興味あることには、IL-18を脾臓のNK細胞に作用させても、パ-フォリン・グランザイムの発現に対する増強作用は認められなかった。このようなIL-18やIL-12の作用は、抗IFNγ抗体を共存させても阻止されない。更に、IL-18やIL-12はIFNγ遺伝子欠損マウスの脾細胞に作用して、活性化NK細胞を誘導することができることから、IL-18はIFNγの作用を介さないで、その直接作用で活性化NK細胞を誘導することが明らかとなった。このことから、NK細胞は恒常的にIL-18Rを発現することが示唆された。また、脾細胞をIL-12and/orIL-18で刺激すると、この刺激はNK細胞に相乗的に作用して、IFNγの産生を誘導することが明らかとなった。更にIL-12とIL-18は、成熟したT細胞やB細胞を欠損したSCIDマウス脾細胞(主にNK細胞から構成されている)に作用して、IFNγの産生を相乗的に誘導することから、NK細胞が恒常的にIL-18Rを発現することが一層強く示唆された。次に、IL-12/IL-18KO,IL-12KO,IL-18KOにおけるNK活性を測定した。その結果、この順序でNK活性の低下が認められた。外来性にIL-12and/orIL-18を投与したところ、いずれのKOマウスの脾細胞もこれらの刺激に反応して、NK活性を示した(Imminity,1998)。また、IL-18は肝臓から樹立されたNK細胞に作用して、濃度依存的にFasリガンドの発現を増強させる。そして、このIL-18で刺激されたNK細胞は、FasトランスフェクタントであるA-1細胞を殺傷する。以上の結果から、NK細胞は構成的にIL-18Rを発現しており直接IL-18に反応してNK活性を発揮することが示された。

Research Products
(13 results)

All Other

All Publications (13 results)

[Publications] Gu,Y.: "Activation of Interferon-γ inducing factor mediated by Interleukin-1β converting enzyme." Science. 275. 206-209 (1997)
[Publications] Yoshimoto,T.: "Interleukin-18 (IL-18) together with IL-12 inhibits IgE production by induction of IFNγ production from activated B cells." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.94. 3948-3953 (1997)
[Publications] Tsutsui,H.: "IL-18 accounts for both TNF-α-and Fas Ligand-mediated hepatotoxic pathways in endotoxin-induced liver injury in mice." J.Immunol.159. 3961-3967 (1997)
[Publications] Matsui,K.: "Propionibacterium acnes treatment diminishes CD4^+NK1.1^+ T cells but induces Type 1 T cells in the liver by induction of IL-12 and IL-18." J.Immunol.159. 97-106 (1997)
[Publications] Ahn,H.: "A mechanism underlying synergy between IL-12 and IFN-γ-inducing factor (IL-18) in enhanced production of IFN-γ." J.Immunol.159. 2125-2131 (1997)
[Publications] Tomura,M.: "Diffential capacities of CD4^+,CD8^+ and CD4^-CD8^- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-γ in response to IL-18." J.Immunol.(in press). (1998)
[Publications] Tomura,M.: "A critical role for interleukin-18 in the proliferation and activation of NK1.1^+CD3^- cells." J.Immunol.(in press). (1998)
[Publications] Takeda,K.: "Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice." Immunity.(in press). (1998)
[Publications] Yoshimoto,T.: "LPS-stimulated SJL macrophages produce IL-12 and IL-18 that inhibit IgE production in vitro by induction of IFN-γ production from CD3^<int>IL-2Rβ^+T cells." J.Immunol.(in press). (1998)
[Publications] 中西憲司: "サイトカインと免疫応答,イラスト医学&サイエンスシリーズ免疫のしくみと疾患(平野俊夫編)" 羊土社, 8 (1997)
[Publications] 善本知広: "IL-4,サイトカイン2版(笠倉新平編)" 日本医学館, 14 (1997)
[Publications] 柏村信一郎: "抗体産生とサイトカイン,サイトカイン2版(笠倉新平編)" 日本医学館, 12 (1997)
[Publications] 岡村春樹: "IFN-γ誘導因子(インターロイキン18)インターフェロン-その研究の歩みと臨床応用への可能性-(今西二郎編,岸田綱太郎総監修)" (株)ライフ・サイエンス(印刷中), (1998)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

IFN-γ誘導因子(IGIF)ノックアウトマウスの抗腫瘍免疫能の研究

Principal Investigator

中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)

Research Products

[Publications] Gu,Y.: "Activation of Interferon-γ inducing factor mediated by Interleukin-1β converting enzyme." Science. 275. 206-209 (1997)

[Publications] Yoshimoto,T.: "Interleukin-18 (IL-18) together with IL-12 inhibits IgE production by induction of IFNγ production from activated B cells." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.94. 3948-3953 (1997)

[Publications] Tsutsui,H.: "IL-18 accounts for both TNF-α-and Fas Ligand-mediated hepatotoxic pathways in endotoxin-induced liver injury in mice." J.Immunol.159. 3961-3967 (1997)

[Publications] Matsui,K.: "Propionibacterium acnes treatment diminishes CD4^+NK1.1^+ T cells but induces Type 1 T cells in the liver by induction of IL-12 and IL-18." J.Immunol.159. 97-106 (1997)

[Publications] Ahn,H.: "A mechanism underlying synergy between IL-12 and IFN-γ-inducing factor (IL-18) in enhanced production of IFN-γ." J.Immunol.159. 2125-2131 (1997)

[Publications] Tomura,M.: "Diffential capacities of CD4^+,CD8^+ and CD4^-CD8^- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-γ in response to IL-18." J.Immunol.(in press). (1998)

[Publications] Tomura,M.: "A critical role for interleukin-18 in the proliferation and activation of NK1.1^+CD3^- cells." J.Immunol.(in press). (1998)

[Publications] Takeda,K.: "Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice." Immunity.(in press). (1998)

[Publications] Yoshimoto,T.: "LPS-stimulated SJL macrophages produce IL-12 and IL-18 that inhibit IgE production in vitro by induction of IFN-γ production from CD3^<int>IL-2Rβ^+T cells." J.Immunol.(in press). (1998)

[Publications] 中西憲司: "サイトカインと免疫応答,イラスト医学&サイエンスシリーズ 免疫のしくみと疾患(平野俊夫 編)" 羊土社, 8 (1997)

[Publications] 善本知広: "IL-4,サイトカイン2版(笠倉新平 編)" 日本医学館, 14 (1997)

[Publications] 柏村信一郎: "抗体産生とサイトカイン,サイトカイン2版(笠倉新平 編)" 日本医学館, 12 (1997)

[Publications] 岡村春樹: "IFN-γ誘導因子(インターロイキン18)インターフェロン-その研究の歩みと臨床応用への可能性-(今西二郎 編,岸田綱太郎 総監修)" (株)ライフ・サイエンス(印刷中), (1998)

中西憲司兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)

[Publications] 中西憲司: "サイトカインと免疫応答,イラスト医学&サイエンスシリーズ免疫のしくみと疾患(平野俊夫編)" 羊土社, 8 (1997)

[Publications] 善本知広: "IL-4,サイトカイン2版(笠倉新平編)" 日本医学館, 14 (1997)

[Publications] 柏村信一郎: "抗体産生とサイトカイン,サイトカイン2版(笠倉新平編)" 日本医学館, 12 (1997)

[Publications] 岡村春樹: "IFN-γ誘導因子(インターロイキン18)インターフェロン-その研究の歩みと臨床応用への可能性-(今西二郎編,岸田綱太郎総監修)" (株)ライフ・サイエンス(印刷中), (1998)