1998 Fiscal Year Annual Research Report

抗腫瘍免疫におけるT細胞活性化の制御

Research Project

Project/Area Number	09256202
Research Institution	Chiba University
Principal Investigator	斉藤隆千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50205655)
Keywords	T細胞 / シグナル伝達機構 / Jak3 / CTLA-4 / 抑制性シグナル / チロシンモチーフ / Co-stimulation / 抗腫瘍免疫
Research Abstract	抗腫瘍免疫の賦活のためのT細胞活性化の制御機構、特にTCRシグナルの新たな伝達分子としてのJak3の役割、および負のシグナル伝達を担うCTLA-4の活性化の抑制機構を解析した。 Jak3はIL-2などのサイトカイン受容体のγcとの結合を介した増殖シグナルを担うのみでなく、TCR刺激によってリン酸化をうけて活性化され、抗原認識シグナルをも担っていることが判った。Jak3とTCR複合体が共沈降し、とりわけCD3ζ鎖と直接 in vivo,in vitroで会合することを証明した。Jak3はTCR刺激に伴うIL-2産生に至るシグナル伝達系で重要な役目を果たしている。 Jak3はLck/ZAP-70によってリン酸化され、LAT,SLP-76,STAMを活性化させるにもかかわらず、サイトカインの時のようにSTATは十分活性化させることなく、増殖シグナルとは独立してTCRシグナルに貢献していることが判明した。CTLA-4の細胞内チロシンモチーフがアダプター分子AP-2と結合し、T細胞においても細胞表面の発現に重要であることを証明した。負のシグナル伝達に重要な領域を決定するために、チロシン変異およびtail-less変異CTLA-4をT細胞に発現させて機能を調べた。その結果、細胞内のチロシンモチーフを欠損してもネガティブシグナルは伝達されることが判明した。CTLA-4による活性化の抑制は、TCRによる認識を物理的に阻害したり、CD28を介する正のco-stimulationを抑制するためではないことが明らかになった。抑制のメカニズムの解明とチロシンモチーフに結合すると思われているSHP-2の役割を明らかにする必要がある。

Research Products
(14 results)

All Other

All Publications (14 results)

[Publications] Wakizaka,K.: "A novel 90kDa tyrosine-phosphorylated protein associated with TCR complex in thymocytes." Eur.J.Immunol.28. 636-645 (1988)
[Publications] Adachi,S.: "Essential role of IL-7 receptor α in the formation of Peyer's patch anlage." Int.Immunol. 10. 1-6 (1988)
[Publications] Saito,T.: "Negative regulation of T cell activation." Curr.Opin.Immunol.10. 313-321 (1988)
[Publications] Saito,T.: "Positive and negative thymocyte selection." Crit.Rev.Immunol. 18. 359-370 (1988)
[Publications] Park,S.Y.: "Resistance of Fc receptor-deficient mice to fatal glomerulonephritis." J.Clin.Inv.102. 1229-1238 (1988)
[Publications] Kametani,Y.: "Ex vivo evidence for asymmetric tyrosine phosphorylation of ZAP-70 on double-positive thy-mocytes in the positive selection process." Int.Immunol.10. 1203-1210 (1988)
[Publications] Miyatake,S.: "Src family tyrosine kinases associate with and phosphorylate CTLA-4(CD152)" Biochem.Biophys.Res.Commun.249. 444-448 (1998)
[Publications] Ohno,H.: "The medium subunits of adaptor complexes recognize distinct overlapping sets of tyrosine-based sorting signals." J.Biol.Chem.273. 25915-25921 (1998)
[Publications] Gibbins,J.M.: "The p85 subunit of phosphatidylinositol 3-kinase associates with the Fc receptor γ-chain and LAT in platelets stimulated by collagen and convulxin." J.Biol.Chem.273. 34437-34443 (1998)
[Publications] Takase,K.: "Molecular cloning of pTAC12,an alternative splicing product of the CD3γ chain as a compo-nent of the pre-T cell antigen-receptor complex." J.Biol.Chem.273. 30675-30679 (1998)
[Publications] Regnault,A.: "FcRγ-mediated induction of dendritic cell maturation and MHC class I-restricted antigen pre-sentation after immune complex internalization." J.Exp.Med.189. 371-380 (1999)
[Publications] van Egmond,M.: "Human IgA receptor (FcaRI,CD89) function in transgenic mice requires both FcRγ chain and CR3(CD11β/CD18)." Blood. (in press).
[Publications] Yamazaki,T.: "The 10th International Congress of Immunology" Monduzzi Editore S.p.A., 189-194 (1988)
[Publications] Otsuji,M.: "Redox biology" Academic Press (In press),

1998 Fiscal Year Annual Research Report

抗腫瘍免疫におけるT細胞活性化の制御

Principal Investigator

斉藤 隆 千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50205655)

Research Products

[Publications] Wakizaka,K.: "A novel 90kDa tyrosine-phosphorylated protein associated with TCR complex in thymocytes." Eur.J.Immunol.28. 636-645 (1988)

[Publications] Adachi,S.: "Essential role of IL-7 receptor α in the formation of Peyer's patch anlage." Int.Immunol. 10. 1-6 (1988)

[Publications] Saito,T.: "Negative regulation of T cell activation." Curr.Opin.Immunol.10. 313-321 (1988)

[Publications] Saito,T.: "Positive and negative thymocyte selection." Crit.Rev.Immunol. 18. 359-370 (1988)

[Publications] Park,S.Y.: "Resistance of Fc receptor-deficient mice to fatal glomerulonephritis." J.Clin.Inv.102. 1229-1238 (1988)

[Publications] Kametani,Y.: "Ex vivo evidence for asymmetric tyrosine phosphorylation of ZAP-70 on double-positive thy-mocytes in the positive selection process." Int.Immunol.10. 1203-1210 (1988)

[Publications] Miyatake,S.: "Src family tyrosine kinases associate with and phosphorylate CTLA-4(CD152)" Biochem.Biophys.Res.Commun.249. 444-448 (1998)

[Publications] Ohno,H.: "The medium subunits of adaptor complexes recognize distinct overlapping sets of tyrosine-based sorting signals." J.Biol.Chem.273. 25915-25921 (1998)

[Publications] Gibbins,J.M.: "The p85 subunit of phosphatidylinositol 3-kinase associates with the Fc receptor γ-chain and LAT in platelets stimulated by collagen and convulxin." J.Biol.Chem.273. 34437-34443 (1998)

[Publications] Takase,K.: "Molecular cloning of pTAC12,an alternative splicing product of the CD3γ chain as a compo-nent of the pre-T cell antigen-receptor complex." J.Biol.Chem.273. 30675-30679 (1998)

[Publications] Regnault,A.: "FcRγ-mediated induction of dendritic cell maturation and MHC class I-restricted antigen pre-sentation after immune complex internalization." J.Exp.Med.189. 371-380 (1999)

[Publications] van Egmond,M.: "Human IgA receptor (FcaRI,CD89) function in transgenic mice requires both FcRγ chain and CR3(CD11β/CD18)." Blood. (in press).

[Publications] Yamazaki,T.: "The 10th International Congress of Immunology" Monduzzi Editore S.p.A., 189-194 (1988)

[Publications] Otsuji,M.: "Redox biology" Academic Press (In press),

斉藤隆千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50205655)