可塑性遺伝子産物の構造と機能

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09259236
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute for Neuroscience
• Principal Investigator: 山形 要人 (財)東京都神経科学総合研究所, 分子神経生物学研究部門, 主任研究員 (20263262)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 杉浦 弘子 (財)東京都神経科学総合研究所, 分子神経生物学研究部門, 研究員 (40162870)
• Keywords: 脳 / 記憶 / LTP / Arcadlin

Research Abstract

シナプス活動による神経の可塑的変化は、発達期における神経回路網の形成だけでなく、記憶・学習などの脳の高次機能の素子過程と考えられている。神経の可塑性には伝達効率の変化だけでなく、シナプス結合の形態学的変化も伴い、特に記憶の長期保持(LTPの維持相)には後者の方が重要な役割を果たしている。本研究は、神経活動によるシナプス伝達効率の上昇、さらにシナプス結合の変化を引き起こす遺伝子(可塑性遺伝子)を単離し、遺伝子産物の生理機能を明らかにすることを目的とする。海馬のcDNAライブラリーから、subtraction-differential hybridization法を用いて、電撃痙攣刺激後、急速に誘導される新しい最初期遺伝子を見いだした。これらは電気ショックだけでなく、LTPを誘発する高頻度刺激やNMDA受容体遮断薬で発現量が調節されることから、可塑性遺伝子と考えられる。そこで、単離されたクローンの塩基配列を解析したところ、一つのクローン(♯8)が、六つのカドヘリンリピートを細胞外に持つ新しい神経接着分子をコードすることが明らかになり、この蛋白質をArcadlin(Activityーregulated cadherinーlike protein)と名付けた。arcadlin mRNAは小脳を除く脳の各部位に発現しており、電撃痙攣刺激によって、海馬の顆粒細胞、内嗅野のII/III層およびV層、梨状葉のII/III層の細胞で誘導された。arcadlin遺伝子をL細胞にtransfectionし、接着実験を行ったところ、ArcadlinもCadherinと同様に、Ca2+依存性にhomophilicに結合することが明らかになった。さらに、この結合は特異抗体によって阻害された。以上の結果から、Arcadlinが神経活動によって誘導され、シナプスでhomophilicに結合することによって、神経活動によるシナプス結合強化が生じ、記憶が長期に保持されると考えられた。

Research Products

• [Publications] Cao,C.et al.: "Involvement of cyclooxygenase-2 in LPS-induced fever and regulation of its mRNA by LPS in the rat brain." American Journal of Physiology. 272. R1712-R1725 (1997)
• [Publications] 山形要人 杉浦弘子: "コカイン、アンフェタミンによって発現誘導される新しい最初期遺伝子arcの機能解析" 精神薬療基金研究年報. 29. (1998)
• [Publications] K.Yamagata,et al.: "Arcadlin;an activity-regulated cadherin involved in long-term potentiation." Nature. (1998)