1997 Fiscal Year Annual Research Report

IL-18によるTh1/NK細胞の活性化とマラリア肝炎の発症と進展との関係の解明

Research Project

Project/Area Number	09270227
Research Institution	Hyogo Medical University
Principal Investigator	中西憲司兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	柏村信一郎兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00185761) 筒井ひろ子兵庫医科大学, 医学部, 講師 (40236914) 善本知広兵庫医科大学, 医学部, 講師 (60241171) 岡村春樹兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60111043)
Keywords	P.berghei / 肝炎 / IL-18 / IL-12 / NK / Th1
Research Abstract	Plasmodium berghei(P.berghei)感染により誘導される肝炎のエフェクター機構を解析した。P.bergheiの感染は、1×10^6個の感染赤血球をマウスにipした。感染7日目には肝実質細胞のDNA断片化と血清GOT、GOPの上昇が認められた。また血清中には高濃度のIL-18が検出された。肝内リンパ球では、CD4^+NK1.1^+T細胞が消失し、NK細胞とCD3^+IL-2Rβ^+T細胞が増加していた。感染マウス肝T細胞はTh1型に分化していた。また、肝NK細胞はYAK-1細胞に対して強い傷害活性を示した。肝NK細胞は著しくPerforinの発現を亢進していた。以上の結果から、P.bergheiに感染したKupffer細胞から産生されたIL-12とIL-18が、肝内の免疫学的環境をTh1活性優位へ移行させ、また肝NK細胞を活性化させることが、肝細胞障害の誘導に重要な役割を果たしていることが示唆された。次にIL-18がTh1-NK細胞にFasLやPerforinといった細胞傷害分子を誘導して肝炎をおこすのではないかと考えた。予想とは反して抗IL-18を投与すると肝細胞傷害はむしろ悪化し、生存期間も短縮した。このことからIL-18は肝炎の発症に関与する可能性は低くなった。IL-18はむしろ生体防衛的に作用することが示唆された。外来性にIL-12/IL-18を感染時からマウスに投与すると著明な生存延長効果があることから、感染初期においてIL-18が感染防御に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。一方、抗IL-12抗体あるいは抗IFNγ抗体を投与すると、P.berghei感染で誘導される肝炎は著明に抑制された。また、IFN-γ遺伝子ノックアウトマウスでは肝炎の程度は軽く、生存期間は著明に長いことから、IFNγが肝細胞傷害に関わることが示唆された。おそらくKupffer細胞を刺激してTNFαを産生して肝細胞傷害をおこすのではないかと推測している。しかし、IFNγの産生を誘導するIL-18を中和すれば憎悪し、何故IFNγを直接抗体で中和すれば延命効果が認められるのかは不明で、現在検討中である。

Research Products

(13 results)

All Other

All Publications (13 results)

[Publications] Gu,Y.: "Activation of Interferon-γ inducing factor mediated by Interleukin-1β converting enzyme." Science. 275. 206-209 (1997)
[Publications] Yoshimoto,T.: "Interleukin-18 (IL-18) together with IL-12 inhibits IgE production by induction of IFNγ production from activated B cells." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.94. 3948-3953 (1997)
[Publications] Tsutsui,H.: "IL-18 accounts for both TNF-α-and Fas Ligand-mediated hepatotoxic pathways in endotoxin-induced liver injury in mice." J.Immunol.159. 3961-3967 (1997)
[Publications] Matsui,K.: "Propionibacterium acnes treatment diminishes CD4^+NK1.1^+ T cells but induces Type 1 T cells in the liver by induction of IL-12 and IL-18." J.Immunol.159. 97-106 (1997)
[Publications] Ahn,H.: "A mechanism underlying synergy between IL-12 and IFN-γ-inducing factor (IL-18) in enhanced production of IFN-γ." J.Immunol.159. 2125-2131 (1997)
[Publications] Tomura,M.: "Diffential capacities of CD4^+,CD8^+ and CD4^-CD8^- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-γ in response to IL-18." J.Immunol.(in press). (1998)
[Publications] Tomura,M.: "A critical role for interleukin-18 in the proliferation and activation of NK1.1^+CD3^- cells." J.Immunol.(in press). (1998)
[Publications] Takeda,K.: "Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice." Immunity.(in press). (1998)
[Publications] Yoshimoto,T.: "LPS-stimulated SJL macrophages produce IL-12 and IL-18 that inhibit IgE production in vitro by induction of IFN-γ production from CD3^<int>IL-2Rβ^+T cells." J.Immunol.(in press). (1998)
[Publications] 中西憲司: "サイトカインと免疫応答,イラスト医学&サイエンスシリーズ免疫のしくみと疾患(平野俊夫編)" 羊土社, 8 (1997)
[Publications] 善本知広: "IL-4,サイトカイン2版(笠倉新平編)" 日本医学館, 14 (1997)
[Publications] 柏村信一郎: "抗体産生とサイトカイン,サイトカイン2版(笠倉新平編)" 日本医学館, 12 (1997)
[Publications] 岡村春樹: "IFN-γ誘導因子(インターロイキン18)インターフェロン-その研究の歩みと臨床応用への可能性-(今西二郎編,岸田綱太郎総監修)" (株)ライフ・サイエンス(印刷中), (1998)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

IL-18によるTh1/NK細胞の活性化とマラリア肝炎の発症と進展との関係の解明

Principal Investigator

中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)

Research Products

[Publications] Gu,Y.: "Activation of Interferon-γ inducing factor mediated by Interleukin-1β converting enzyme." Science. 275. 206-209 (1997)

[Publications] Yoshimoto,T.: "Interleukin-18 (IL-18) together with IL-12 inhibits IgE production by induction of IFNγ production from activated B cells." Proc.Natl.Acad.Sci.USA.94. 3948-3953 (1997)

[Publications] Tsutsui,H.: "IL-18 accounts for both TNF-α-and Fas Ligand-mediated hepatotoxic pathways in endotoxin-induced liver injury in mice." J.Immunol.159. 3961-3967 (1997)

[Publications] Matsui,K.: "Propionibacterium acnes treatment diminishes CD4^+NK1.1^+ T cells but induces Type 1 T cells in the liver by induction of IL-12 and IL-18." J.Immunol.159. 97-106 (1997)

[Publications] Ahn,H.: "A mechanism underlying synergy between IL-12 and IFN-γ-inducing factor (IL-18) in enhanced production of IFN-γ." J.Immunol.159. 2125-2131 (1997)

[Publications] Tomura,M.: "Diffential capacities of CD4^+,CD8^+ and CD4^-CD8^- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-γ in response to IL-18." J.Immunol.(in press). (1998)

[Publications] Tomura,M.: "A critical role for interleukin-18 in the proliferation and activation of NK1.1^+CD3^- cells." J.Immunol.(in press). (1998)

[Publications] Takeda,K.: "Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice." Immunity.(in press). (1998)

[Publications] Yoshimoto,T.: "LPS-stimulated SJL macrophages produce IL-12 and IL-18 that inhibit IgE production in vitro by induction of IFN-γ production from CD3^<int>IL-2Rβ^+T cells." J.Immunol.(in press). (1998)

[Publications] 中西憲司: "サイトカインと免疫応答,イラスト医学&サイエンスシリーズ 免疫のしくみと疾患(平野俊夫 編)" 羊土社, 8 (1997)

[Publications] 善本知広: "IL-4,サイトカイン2版(笠倉新平 編)" 日本医学館, 14 (1997)

[Publications] 柏村信一郎: "抗体産生とサイトカイン,サイトカイン2版(笠倉新平 編)" 日本医学館, 12 (1997)

[Publications] 岡村春樹: "IFN-γ誘導因子(インターロイキン18)インターフェロン-その研究の歩みと臨床応用への可能性-(今西二郎 編,岸田綱太郎 総監修)" (株)ライフ・サイエンス(印刷中), (1998)

中西憲司兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)

[Publications] 中西憲司: "サイトカインと免疫応答,イラスト医学&サイエンスシリーズ免疫のしくみと疾患(平野俊夫編)" 羊土社, 8 (1997)

[Publications] 善本知広: "IL-4,サイトカイン2版(笠倉新平編)" 日本医学館, 14 (1997)

[Publications] 柏村信一郎: "抗体産生とサイトカイン,サイトカイン2版(笠倉新平編)" 日本医学館, 12 (1997)

[Publications] 岡村春樹: "IFN-γ誘導因子(インターロイキン18)インターフェロン-その研究の歩みと臨床応用への可能性-(今西二郎編,岸田綱太郎総監修)" (株)ライフ・サイエンス(印刷中), (1998)