1997 Fiscal Year Annual Research Report
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09271206
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
井上 純一郎 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (70176428)
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| Keywords | CD40 / TRAF蛋白質 / シグナル伝達 / アポトーシス / 高IgM血症 / NFκB |
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| Research Abstract |
ヒトにおいてCD40やCD40Lの点突然変異により重度の免疫不全が発症することから、CD40シグナルを研究し、以下の成果を得た。
1) CD40シグナルによるCdk4 & 6及びp27^<Kip-1>の発現量変化の分子機構を明らかにした。即ち、抗原受容体シグナルによりCdk4 & 6は不安定になりp27^<Kip-1>は逆に安定化した。CD40シグナルは各々の安定性を細胞増殖時(無刺激時)に戻した。
2) 既にCD40細胞質領域の220-245と246-270の二つの領域が独立にNFκBを活性化すること及び246-270が抗原受容体シグナルによるアポトーシスの阻止に必須であることを見い出していた。今年度は各領域単独のシグナルではアポトーシスを部分的にしか解除できないこと及びTRAF6は220-245にTRAF5は246-270に結合することを明らかににした。さらにTRAF6と220-245との結合に、235番目のGluが必須であることを示した。
3) TRAF5は下流に存在するシグナル伝達因子を解明するため、TRAF5と相互作用する蛋白質を探索した。その結果プロテアソームの制御サブユニットを候補として得た。TRAF2に結合してRelを活性化するカイネースとして報告されたNIKと、逆に活性化を抑制するI-TRAFとの相互作用を調べたところTRAF5,6ともにNIK,I-TRAF各々と結合した。TRAF5,6からIKKに続く経路が存在すると考えられる。さらにヒトTRAF5のcDNAをクローニングし、その遺伝子座が1q32.3-q41.1であること、精製したヒトTRAF5とCD40,CD30,lymphotoxin-β受容体が直接結合しうることを示した。
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[Publications] S.Aizawa: "TRAF5 and TRAF2 are involved in CD30 mediated NFκB activation." J.Biol.Chem.272. 2042-2045 (1997)
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[Publications] A.N-Fujimoto: "A novel zinc finger proteins Finb is a transcriptional activator and localized in nuclear bodies." Gene. 195. 267-275 (1997)
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[Publications] Y.Sowa: "Retinoblastoma binding factor 1 site in the core promoter of the human Rb gene is activated by hGABP/EFTF1." Cancer Reserach. 57. 3145-3148 (1997)
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[Publications] M.Baba: "Mouse germinal center B cells with the xid mutation retain responsiveness to anti-mouse CD40 antibodies but diminish IL-5 responsiveness." Int.Immunol.9. 1463-1473 (1997)
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[Publications] T.Yoshimoto: "Induction of Interleukin-12p40 transcript by CD40 ligation via activation of Nuclear Factor-κB" Eur.J.Immunol.27. 3461-3470 (1997)
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[Publications] R.Horie: "A novel domain in the CD30 cytoplasmic tail mediates NFκB activation." Int.Immunol.(in press).
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[Publications] S.Mizushima: "Cloning and characterization of a cDNA encoding the human homolog of tumor necrosis factor receptor-associated factor 5 (TRAF5)" Gene. (in press).
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[Publications] K.Suzuki: "Identification and expression of the Xenopus homolog of mammalian p100-NFκB2." Gene. (in press).
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[Publications] M.Kashiwada: "Tumor necrosis factor receptor-associated factor6(TRAF6)stimulates extracellular signal-regulated kinase (ERK)activity in CD40 signaling alongRas-independent pathway." J.Exp.Med.(in press).
