先天性免疫不全症の責任遺伝子の解明とその機能解析

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09271209
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 野々山 恵章 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (40280961)
• Keywords: 免疫不全 / CD40リガンド / WASP

Research Abstract

我々は、伴性劣性高IgM症候群(XHIM)の責任遺伝子がCD40リガンドであることを見出したが、その後の多数例の遺伝子変異の検討で、XHIMの中で軽症が存在することを見出し、軽症である理由をCD40リガンドの立体構造から解析し、CD40リガンドの遺伝子変異と臨床像との相関を明らかにした。また免疫不全症であるClassII欠損症ではCD40リガンドの発現が低下していること、それが低ガンマグロブリン血症の原因となっていることを示した。CD40の刺激が入らないことによる高IgM症候群が存在し、増殖、クラススイッチが起きないことも明らかにした。
次に、Wiskott-Aldrich症候群(WAS)の責任遺伝子であるWASPの検討を行った。まず、国内14症例のWASP遺伝子変異を検索し多彩な変異を見出したが、血小板減少のみを症状とするWASの軽症型X-linked thrombocytopenia (XLT)ではmissense mutationであり、WASPタンパクの発現もほぼ正常であった。次にCOS細胞にWASPを過剰発現させる系を用いWASPがアクチン重合脱重合に関与する蛋白であることを示した。また、WASPがGrb2と結合し、WASP自体もチロシンリン酸化することを見出した。以上WASPはシグナル伝達と細胞骨格調節に関わる分子であることを示した。さらに、WAS患者では巨核球コロニー形成とproplatelets形成能が低下し、WASPの異常が巨核球分化過程にも障害をもたらすことを示した。

Research Products

• [Publications] Nonoyama,S., M.Shimadzu,H, H.Toru, et al.: "Mutations of the CD40 ligand gene in thirteen Japanese patients with X-linked hyper IgM syndrome." Human Genetics. 99. 624-627 (1997)
• [Publications] Miki,H., S.Nonoyama, et al.: "Tyrosine kinase signaling regulates Wiskott-Aldrich syndrome protein function,which is essential for megakaryocyte differentiation." Cell Growth & Differentiation. 8. 195-202 (1997)
• [Publications] Nonoyama,S. and Haans D.Ochs.: "Wiskott-Aldrich syndrome." Curr.Opin.Immunol (in print).
• [Publications] Nonoyama,S., A.Etzioni, et al: "Diminished expression of CD40 ligand may contribute to the defective humoral immunity in patients with MHC class II deficiency." Eur.J.Immunol (in print).
• [Publications] Bajorath,J., K.Seyama, S.Nonoyama, et al.: "Classification of mutations in the human CD40 ligand,gp39,that are associated with X-linked hyper IgM syndrome" Protein Science. 5. 531-534 (1996)
• [Publications] Schwarz,K., S.Nonoyama, et al.: "WASPbse : a database of WAS-and XLT-causing mutations." Immunol.Today. 17. 496-502 (1996)