1997 Fiscal Year Annual Research Report

標的分子の構造情報に基づく分子設計及び有機合成

Research Project

Project/Area Number	09273102
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Research Institution	Gifu University
Principal Investigator	鈴木正昭岐阜大学, 工学部, 教授 (90093046)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	中山仁熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863) 柴崎正勝東京大学, 薬学部, 教授 (30112767)
Keywords	APNIC / プロスタサイクリン受容体 / 15R-TIC / 抗腫瘍性プロスタグランジン / GS-Xポンプ / PKC / スニホニルウレア
Research Abstract	本研究者らは、生体機能探索分子として独自の高機能分子ツールを設計・合成し、膜受容体から核内に至る一連の細胞情報伝達機構の解明に取り組み、いくつかの成果をあげることができた。鈴木は、PGI_2受容体研究のための光親和性標識分子APNICを開発し、その活用による細胞膜PGI_2受容体の捕獲に成功した。また、中枢神経系である視床部位のPGI_2受容体に強く結合する受容体探索分子(15R-TIC)を開発し、中枢神経系に特異的に発現する新規なPGI_2受容体サブタイプの存在を証明するとともに、同受容体特異的探索分子を創製し、その活用による脳内受容体イメージングにも成功した。一方、細胞内情報伝達系に関しては、人工抗腫瘍性PGである△^7-PGA_1メチルエステルを活用してPGの細胞増殖抑制作用および薬剤耐性分子機構の解明に取り組み、同PGがサイクリンキナーゼ阻害タンパク質p21を特異的に誘導して細胞周期をG1期で停止させること、さらには、PG耐性が癌細胞の細胞膜に過剰発現したGS-XポンプによるPGの細胞外排出機構に起因することなどを明らかにした。また、抗腫瘍性PGの血清中での代謝挙動を解析し、△^7-PGA_1が異性化酵素の作用により△^7-PGC_1を経て迅速に代謝されることを明らかにした。現在、代謝安定でより精緻な分子機能を示す新規類縁体の創製、詳細な分子機構解析と新たな機能制御分子の設計を推進中である。柴崎はPKCに強い阻害活性を示すホルボールエステル-ホスファチジルセリンハイブリッド分子の合成に成功した。また、光アフィニティブローブによるPKCアイソザイムのラベリングを検討しその解析を進めている。中山はスルホニルウレア剤の結合タンパク質の同定に成功し、同薬剤の分子作用と標的タンパク質の機能解析を目的とした分子設計を進めている。以上、本年度の研究は概ね計画通りに遂行できた。

Research Products

(10 results)

All Other

All Publications (10 results)

[Publications] M.Bjorkman et al.: "Synthesis of ^<11>C/^<13>C-Labelled Prostacyclins" Acta Chem.Scand.(in press).
[Publications] T.Haradahira et al.: "Synthesis of a F-18 Labeled Analog of Antitumor Prostaglandin Δ^7-PGA_1 Methyl Ester Using P-[^<18>F] Fluorobenzylamine" Appl.Radiat.Isot.(in press).
[Publications] M.Suzuki et al.: "Rapid Coupling of Methyl Iodide with Aryltributylstannanes Mediated by Palladium(0)Complexes:A General Protocol for the Synthesis of ^<11>CH_3-Labeled PET Tracers" Chem.Eur.J.3. 2039-2042 (1997)
[Publications] M.Suzuki et al.: "Δ^7-Prostaglandin C_1:A Primary Metabolite of Antitumor Δ^7-Prostaglandin A_1 in the Sera" Tetrahedron. 53. 17009-17014 (1997)
[Publications] K.Akimaru et al.: "Cell Growth Inhibition by Anticancer Prostaglandin and Its Modulation by MRP/GS-X Pump" Eicosanoids and Other Bioactive Lipids in Cancer,Inflammation,and Radiation Injury. 3. 387-391 (1997)
[Publications] M.Suzuki et al.: "Chemical Implications for Antitumor and Anti-Viral Prostaglandins:Reaction of Δ^7-Prostaglandin A_1 and Prostaglandin A_1 Methyl Esters with Thiols" J.Am.Chem.Soc.119. 2376-2385 (1997)
[Publications] M.Sodeoka et al.: "Rational Design,Synthesis and Evaluation of a New Type of PKC Inhibitor" J.Am.Chem.Soc.120. 457-458 (1998)
[Publications] M.Shibasaki et al.: "Asymmetric Catalysis with Heterobimetallic Compounds" Angew.Chem.Int.Ed.Engl.36. 1236-1256 (1997)
[Publications] A.Kuniyasu et al.: "Photochemical Identification of Transmembrane Segment IVS6 as the Binding Region of Semotiadil,a New Modulator for the L-type Voltage Dependent Ca^<2+> Channel" J.Biol.Chem,. (in press).
[Publications] M.Nakayama et al.: "Hydroxamides as a Chelating Moiety for the Preparation of ^<99m>Tc-Radiopharmaceuticals III Characterization of Various ^<99m>TC-Hydroxamides" Appl.Radiat.Isot.48. 571-577 (1997)

1997 Fiscal Year Annual Research Report

標的分子の構造情報に基づく分子設計及び有機合成

Principal Investigator

鈴木 正昭 岐阜大学, 工学部, 教授 (90093046)

Research Products

[Publications] M.Bjorkman et al.: "Synthesis of ^<11>C/^<13>C-Labelled Prostacyclins" Acta Chem.Scand.(in press).

[Publications] T.Haradahira et al.: "Synthesis of a F-18 Labeled Analog of Antitumor Prostaglandin Δ^7-PGA_1 Methyl Ester Using P-[^<18>F] Fluorobenzylamine" Appl.Radiat.Isot.(in press).

[Publications] M.Suzuki et al.: "Rapid Coupling of Methyl Iodide with Aryltributylstannanes Mediated by Palladium(0)Complexes:A General Protocol for the Synthesis of ^<11>CH_3-Labeled PET Tracers" Chem.Eur.J.3. 2039-2042 (1997)

[Publications] M.Suzuki et al.: "Δ^7-Prostaglandin C_1:A Primary Metabolite of Antitumor Δ^7-Prostaglandin A_1 in the Sera" Tetrahedron. 53. 17009-17014 (1997)

[Publications] K.Akimaru et al.: "Cell Growth Inhibition by Anticancer Prostaglandin and Its Modulation by MRP/GS-X Pump" Eicosanoids and Other Bioactive Lipids in Cancer,Inflammation,and Radiation Injury. 3. 387-391 (1997)

[Publications] M.Suzuki et al.: "Chemical Implications for Antitumor and Anti-Viral Prostaglandins:Reaction of Δ^7-Prostaglandin A_1 and Prostaglandin A_1 Methyl Esters with Thiols" J.Am.Chem.Soc.119. 2376-2385 (1997)

[Publications] M.Sodeoka et al.: "Rational Design,Synthesis and Evaluation of a New Type of PKC Inhibitor" J.Am.Chem.Soc.120. 457-458 (1998)

[Publications] M.Shibasaki et al.: "Asymmetric Catalysis with Heterobimetallic Compounds" Angew.Chem.Int.Ed.Engl.36. 1236-1256 (1997)

[Publications] A.Kuniyasu et al.: "Photochemical Identification of Transmembrane Segment IVS6 as the Binding Region of Semotiadil,a New Modulator for the L-type Voltage Dependent Ca^<2+> Channel" J.Biol.Chem,. (in press).

[Publications] M.Nakayama et al.: "Hydroxamides as a Chelating Moiety for the Preparation of ^<99m>Tc-Radiopharmaceuticals III Characterization of Various ^<99m>TC-Hydroxamides" Appl.Radiat.Isot.48. 571-577 (1997)

鈴木正昭岐阜大学, 工学部, 教授 (90093046)