1997 Fiscal Year Annual Research Report
脱髄疾患発症におけるオリゴデンドロサイトの細胞死の分子機構
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09280204
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
三浦 正幸 大阪大学, 医学部, 助教授 (50202338)
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| Keywords | アポトーシス / 細胞死 / プロテアーゼ / カスパーゼ / 脱髄疾患 / 自己免疫 / オリゴデンドロサイト / 中枢神経 |
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| Research Abstract |
自己免疫疾患である多発性硬化症や実験的アレルギー脳炎(EAE)は中枢のオリゴデンドロサイトが選択的に障害される疾患であるが、そのメディエーターの一つとして細胞障害性のサイトカインTNFがあげられている。オリゴデンドロサイトはTNFに感受性の高い細胞であり、マウス脳より分離培養したグリア細胞にTNFを投与すると選択的にオリゴデンドロサイトが細胞死をおこす。グリア細胞をアストロサイトとオリゴデンドロサイトに分離してカスパーゼの発現をみると、アストロサイトではCASP-1,CASP-3が、オリゴデンドロサイトはCASP-1,CASP-2,CASP-3を発現していた。TNFによるオリゴデンドロサイトの細胞死へのカスパーゼの関与を調べる目的で初代培養系にカスパーゼ阻害剤を投与してその効果を検討した。カスパーゼの一般的な阻害剤Z-Asp-CH_2-DCBの特異性を各種カスパーゼの一過性発現の系でHeLa細胞を用いて調べると、バキュロウイルスのp35遺伝子(カスパーゼファミリーの多くを競合阻害する)と同様に多くのカスパーゼを介した細胞死を抑えることが明らかになった。そこでZ-Asp-CH_2-DCBをTNFと同時にオリゴデンドロサイトの培養に添加すると非常に効率よく細胞死を抑制した。また、ICEに特異性の高いAc-YVAD-CHO,CPP32に特異性の高いAc-DEVD-CHOも細胞死抑制効果を示した。これらの結果から、TNFによるオリゴデンドロサイト細胞死にカスパーゼが関与することが示され、カスパーゼの阻害は多発性硬化症の治療に有効である可能性を示唆された。
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[Publications] Wang,S.ら: "Murine caspase-II,an ICE interacting protease,is essential for activation of ICE" Cell. 92. 501-509 (1998)
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[Publications] Hisahara,S.ら: "C.elegans anti-apoptotic gene ced-9 prevents ced-3-induced cell deatl in Drosophila cells." J.Cell Sci.111. 667-673 (1998)
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[Publications] Tanaka,M.ら: "Insulin-like growth factor-I analog prevents apoptosis mediated through ICE-like protease of ceiehellar extemal graunlar layer neurons" developmental stage-specific mechanisms of neuronal cell death. (印刷中). (1998)
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[Publications] Hisahara,S.ら: "ICE/CED-3 family execute oligodendroytes apoptosis by tumor mecrosis factor." J.Ncurochem.69. 10-20 (1997)
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[Publications] Shiraiwa,S.ら: "Bcl-2 prevents TNF-and Fas-induced cell oleath but not inhibit processing of caspase-3" Biomed.Res. 18. 405-411 (1997)
